Investigadors de la Universitat de Barcelona (UB)  i de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) lideren un estudi en què es mostra una connexió inesperada entre els canvis epigenètics associats a la maduració dels limfòcits i els observats en el càncer. Ambdós processos comparteixen modificacions similars en àmplies regions del genoma. Per dur a terme aquest treball, publicat a Nature Genertics (doi:10.1038/ng.3291), ha estat essencial la participació del Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG), amb seu al Parc Científic de Barcelona. La recerca obre nous horitzons en l'estudi de les cèl·lules del sistema immunitari, l'envelliment i el càncer, i ofereix a la comunitat científica una nova eina amb implicacions tant en recerca bàsica com translacional. 

L’estudi, liderat per Iñaki Martín Subero, investigador del Departament d’Anatomia Patològica, Farmacologia i Microbiologia de la UB i de l’IDIBAPS, analitza per primera vegada l’epigenoma durant la maduració cel·lular dels limfòcits B —les cèl·lules del sistema immunitari encarregades de produir els anticossos—, i proporciona els mapes epigenètics de cada pas d’aquest procés.

El 2001, després de la seqüenciació del genoma humà, els científics van veure que conèixer la seqüència completa de l’ADN no permetia comprendre’n la funció, o que una mateixa seqüència genètica podia donar lloc als múltiples tipus cel·lulars que componen l’organisme. D’aquí emergeix la importància de l’estudi de l’epigenoma, que és tot allò que altera l’expressió dels gens però sense modificar la cadena de l’ADN. «És com el programari que controla les funcions del genoma, el qual representaria el maquinari», explica el professor Iñaki Martín Subero.

L’article aprofundeix en els processos epigenètics que tenen lloc durant la maduració dels limfòcits B de la sang i demostra que l’epigenoma humà és molt més dinàmic del que es creia: en el procés de maduració normal d’aquestes cèl·lules canvia un 30 % de l’epigenoma, la qual cosa afecta diversos milions de regions del genoma. «Aquesta pot ser la clau perquè un sol genoma pugui generar la gran quantitat de cèl·lules amb funcions diferents que componen el nostre organisme», ha remarcat Martín Subero.

L’estudi també revela que, a diferència del que s’havia publicat fins ara respecte a la metilació de l’ADN —el principal mecanisme epigenètic—, tan sols una petita proporció dels canvis en el grau de metilació tenen a veure amb l’expressió dels gens. Així, remarca Martín Subero, «sembla que la metilació és la que imprimeix en l’ADN la història de les cèl·lules des del seu origen en la cèl·lula mare fins que estan totalment diferenciades. Ens parla de quines regions del genoma tenen funcions essencials per a la maduració dels limfòcits, de quant han proliferat durant aquest procés i també de la seva edat cel·lular». 

En aquest treball, coordinat des de l’IDIBAPS i la UB, hi han participat laboratoris de Barcelona, ​​Madrid i Pamplona i investigadors d’institucions d’Alemanya, França, Holanda, el Regne Unit, els Estats Units i Corea del Sud. Per poder desxifrar com canvia l’epigenoma a mesura que els limfòcits maduren, ha estat essencial la participació del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG) de Barcelona.
 

Nou enfocament en l’epigenètica del càncer

D’altra banda, l’estudi revela que més de la meitat dels canvis epigenètics que es creien específics de les cèl·lules tumorals s’observen ja en cèl·lules de la sang de llarga vida. Aquesta troballa inesperada qüestiona els models actuals de l’epigenètica del càncer. «Hem trobat una signatura epigenètica en els limfòcits de llarga vida que anteriorment només s’associava a les cèl·lules del càncer», explica Martín Subero. Aquest treball proposa un nou model integrador en el qual la longevitat cel·lular, tant si és en el context del càncer, l’envelliment o les cèl·lules sanes, s’associa amb característiques epigenètiques similars.

En aquest treball, coordinat des de l’IDIBAPS i la UB, hi han participat laboratoris de Barcelona, ​​Madrid i Pamplona i investigadors d’institucions d’Alemanya, França, Holanda, el Regne Unit, els Estats Units i Corea del Sud. Per poder desxifrar com canvia l’epigenoma a mesura que els limfòcits maduren, ha estat essencial la participació del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG) de Barcelona. Segons Ivo Gut, director del CNAG, «aquest estudi ha requerit l’aplicació de tècniques avançades de seqüenciació massiva i el desenvolupament de nous mètodes d’anàlisi». Marta Kulis, investigadora de la UB i primera signant de l’estudi, assenyala que «l’anàlisi de les dades ha estat un autèntic desafiament: hem treballat durant tres anys per fer els experiments i extreure tota la informació continguda en l’enorme quantitat de dades generades».

El projecte Blueprint

L’estudi s’emmarca en el projecte Blueprint, la contribució de la Unió Europea al Consorci Internacional de l’Epigenoma Humà. Amb una inversió de trenta milions d’euros, el projecte preveu generar almenys cent epigenomes de referència de les cèl·lules sanguínies de persones sanes i amb diferents malalties associades (leucèmies, limfomes o malalties autoimmunitàries). L’equip de Martín Subero i Campo s’encarrega de generar l’epigenoma dels limfòcits B i de diversos tipus de càncers derivats d’aquest tipus cel·lular.