Científics de l’IRB Barcelona, amb seu al Parc Científic de Barcelona, identifiquen un fàrmac prometedor, l’RBS-10, que és capaç de matar de manera selectiva les cèl·lules resistents als degradadors de proteïnes, que constitueixin un enfocament innovador en el descobriment de fàrmacs molt prometedor per abordar malalties que abans es consideraven intractables. En revelar el paper fonamental de l’enzim NQO1, aquest estudi aporta informació sobre una vulnerabilitat essencial de les cèl·lules resistents, i ofereix coneixements potencials que podrien ser d’utilitat per a futurs tractaments del càncer.

Els degradadors de proteïnes constitueixen un enfocament innovador per atacar les malalties que no són farmacològiques en segrestar la maquinària de degradació de les cèl·lules. A diferència dels medicaments tradicionals, que bloquegen funcions proteiques específiques, els degradadors alteren el procés de degradació natural de les cèl·lules perquè puguin eliminar les proteïnes que són rellevants per a la malaltia.

Tot i això, la resistència a aquests degradadors continua sent una qüestió sense resoldre. Un estudi recent dirigit per la Dra. Cristina Mayor-Ruiz i el Dr. Antoni Riera, a l’IRB Barcelona, ​​ha aconseguit avenços significatius en la comprensió i lluita contra la resistència a aquests innovadors fàrmacs.

Superar les resistències: un repte persistent en el tractament del càncer

El desenvolupament de la resistència als tractaments del càncer és un obstacle important per al tractament eficaç de la malaltia.

A mesura que les cèl·lules canceroses es reprodueixen ràpidament, amb el temps, poden adaptar-se i esdevenir resistents als medicaments, cosa que fa que els tractaments siguin ineficaços. Aquesta qüestió és especialment problemàtica amb els degradadors de proteïnes, que, tot i ser molt prometedors, també són susceptibles a la resistència.

En aquest estudi, els investigadors van abordar aquest desafiament mitjançant l’ús del model cel·lular més resistent als degradadors de proteïnes conegut fins ara. El seu objectiu principal era trobar un fàrmac amb capacitat d’atacar i eliminar de manera específica aquestes cèl·lules resistents.

Després d’un extens procés d’optimització i selecció química, l’equip va identificar un fàrmac anomenat RBS-10, que pot eliminar selectivament les cèl·lules resistents i, per tant, constitueix una solució prometedora a aquest problema urgent.

NQO1: una vulnerabilitat processable a les cèl·lules resistents

Per comprendre millor com RBS-10 desplega els seus efectes, els investigadors van aprofundir en el mecanisme d’acció. Mitjançant quimioproteòmica van identificar l’enzim NQO1 com a objectiu principal d’RBS-10.

Curiosament, el model cel·lular resistent va manifestar un augment significatiu en l’expressió de NQO1. Una anàlisi més detallada mitjançant enfocaments proteòmics, metabolòmics i genètics va revelar informació interessant: RBS-10 actua com un profàrmac, cosa que significa que s’activa únicament després de la seva metabolització per NQO1 a les cèl·lules resistents.

“En aquest projecte ens sentim com a ‘detectius moleculars’, fent ús d’un repertori d’enfocaments de la biologia química per descobrir que RBS-10 funciona com un profàrmac. Els nostres descobriments no només aporten informació molecular valuosa sobre el mecanisme d’acció d’RBS- 10, sinó que, a més, tenen implicacions potencials per al desenvolupament de teràpies futures”, explica la Dra. Mayor-Ruiz.

Traduir els descobriments a aplicacions clíniques

A mesura que els degradadors de proteïnes continuen en l’avenç cap a l’aplicació clínica, és fonamental entendre els mecanismes de resistència. “És important destacar que els medicaments en etapes preclíniques i clíniques que funcionen com a RBS-10 poden ser la clau per abordar la resistència als degradadors de proteïnes en entorns clínics”, conclou el Dr. Riera.

Aquest treball, els primers autors del qual són Bárbara Barbosa, Aikaterini Sfyaki i Sergi Rafael, suposa una fita important en la lluita en curs contra la resistència als degradadors de proteïnes.

Amb NQO1 identificat com a actor útil, la comunitat científica està un pas més a prop de desenvolupar estratègies innovadores per combatre la resistència i millorar l’eficàcia dels tractaments per al càncer.

» Article de referència: Barbosa, Bárbara M G et al. “Discovery and Mechanistic Elucidation of NQO1-Bioactivatable Small Molecules That Overcome Resistance to Degraders.” Angewandte Chemie (International ed. in English), e202316730. 28 Dec. 2023. DOI: 10.1002/anie.202316730

» Enllaç a la notícia: web de l’IRB Barcelona [+]