Científicos del IRB Barcelona identifican un fármaco prometedor, el RBS-10, que es capaz de matar de manera selectiva a las células resistentes a los degradadores de proteínas, que constituyen un enfoque innovador en el descubrimiento de fármacos y son prometedores para abordar enfermedades que antes se consideraban intratables. Al descubrir el papel fundamental de la enzima NQO1, este estudio arroja luz sobre una vulnerabilidad esencial de las células resistentes, y ofrece conocimientos potenciales que podrían ser útiles para futuros tratamientos del cáncer.

Los degradadores de proteínas constituyen un enfoque innovador para atacar enfermedades que no son farmacológicas al secuestrar la maquinaria de degradación de las células.

A diferencia de los medicamentos tradicionales, que bloquean funciones proteicas específicas, los degradadores alteran el proceso de degradación natural de las células para que puedan eliminar a las proteínas que son relevantes para la enfermedad.

Sin embargo, la resistencia a estos degradadores sigue siendo una cuestión sin resolver. Un estudio reciente dirigido por la Dra. Cristina Mayor-Ruiz y el Dr. Antoni Riera, en el IRB Barcelona, ha logrado avances significativos en la comprensión y lucha contra la resistencia a estos innovadores fármacos.

Superar las resistencias: un desafío persistente en el tratamiento del cáncer

El desarrollo de la resistencia a los tratamientos del cáncer es un obstáculo importante para el tratamiento eficaz de la enfermedad.

A medida que las células cancerosas se reproducen rápidamente, con el tiempo, pueden adaptarse y volverse resistentes a los medicamentos, lo que hace que los tratamientos sean ineficaces. Esta cuestión es especialmente problemática con los degradadores de proteínas, que a pesar de ser muy prometedores, también son susceptibles a la resistencia.

En este estudio, los investigadores abordaron este desafío mediante el uso del modelo celular más resistente a los degradadores de proteínas conocido hasta la fecha. Su objetivo principal era encontrar un fármaco con capacidad de atacar y eliminar de manera específica estas células resistentes.

Tras un extenso proceso de optimización y selección química, el equipo identificó un fármaco llamado RBS-10, que puede eliminar selectivamente las células resistentes y, por tanto, constituye una solución prometedora a este problema apremiante.

NQO1: una vulnerabilidad procesable en las células resistentes

Para comprender mejor cómo RBS-10 despliega sus efectos, los investigadores profundizaron en su mecanismo de acción. Mediante técnicas de quimioproteómica identificaron la enzima NQO1 como el objetivo principal de RBS-10.

Resultó llamativo que el modelo celular resistente presentase un aumento significativo en la expresión de NQO1. Un análisis más detallado mediante enfoques proteómicos, metabolómicos y genéticos reveló información interesante: RBS-10 actúa como un profármaco, lo que significa que se activa únicamente después de su metabolización por NQO1 en células resistentes.

«En este proyecto nos sentimos como ‘detectives moleculares’, haciendo uso de un repertorio de enfoques de la biología química para descubrir que RBS-10 funciona como un profármaco. Nuestros descubrimientos no sólo aportan información molecular valiosa acerca del mecanismo de acción de RBS-10, sino que además tienen implicaciones potenciales para el desarrollo de terapias futuras», explica la Dra. Mayor-Ruiz.

Traducir los hallazgos a aplicaciones clínicas

A medida que los degradadores de proteínas continúan en su avance hacia la aplicación clínica, es fundamental entender los mecanismos de resistencia. «Es importante destacar que los medicamentos en etapas preclínicas y clínicas que funcionan como RBS-10 pueden ser la clave para abordar la resistencia a los degradadores de proteínas en entornos clínicos», concluye el Dr. Riera.

Este trabajo, cuyos primeros autores son Bárbara Barbosa, Aikaterini Sfyaki y Sergi Rafael, supone un hito importante en la lucha en curso contra la resistencia a los degradadores de proteínas.

Con NQO1 identificado como un actor útil, la comunidad científica está un paso más cerca de desarrollar estrategias innovadoras para combatir la resistencia y mejorar la eficacia de los tratamientos para el cáncer.

» Artículo de referencia: Barbosa, Bárbara M G et al. “Discovery and Mechanistic Elucidation of NQO1-Bioactivatable Small Molecules That Overcome Resistance to Degraders.” Angewandte Chemie (International ed. in English), e202316730. 28 Dec. 2023. DOI: 10.1002/anie.202316730

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