Mitjançant tècniques de simulació molecular quàntica, investigadors del grup de recerca de Simulació Quàntica de Processos Biològics (SQPBIO) del laboratori Co.S.Mo.LAB, ubicat al Parc Científic Barcelona (PCB), han desxifrat el mecanisme de formació dels enllaços glicosídics en els enzims glicosiltransferases (GTs), responsables de l'estructura de molts hidrats de carboni. L'estudi es publica al darrer número d'Angewandte Chemie (doi:10.1002/anie.201104623) i està classificat com a VIP («Very Important Paper»).

”

El treball ha estat dirigit per Carme Rovira, professora d’Investigació ICREA al PCB i investigadora principal del grup de Simulació Quàntica de Processos Biològics i en ell ha col·laborat Albert Ardèvol, investigador predoctoral al mateix grup. Ambdós investigadors són també membres de l’Institut de Química Teòrica (IQTC) de la Universitat de Barcelona. Les simulacions han estat dutes a terme en el superordinador MareNostrum del Centre de Supercomputació de Barcelona (BSC).

L’estudi té importants implicacions en el camp de la glicobiologia, –l’àrea de la biologia que s’encarrega de l’estudi dels carbohidrats i llur influència en les funcions de les cèl·lules– tant pel que fa a l’obtenció eficient de noves estructures d’oligo i polisacàrids, com per a la recerca de nous agents terapèutics.

L’enllaç glicosídic és l’enllaç covalent que uneix dos monosacàrids a fi de formar els diferents hidrats de carboni com ara la cel·lulosa, el midó o el glucogen. La majoria dels enllaços glicosídics a la natura se sintetitzen a partir de sucres activats amb un cofactor (majoritàriament, un nucleòtid). Els enzims responsables d’aquesta acció són les glicosiltransferases, que formen l’enllaç glicosídic per transferència d’un anell de sucre des d’una molècula donadora (sucre activat) cap a una d’acceptora.

Aquests enzims poden actuar amb retenció o inversió de la configuració del carboni anomeric de l’enllaç glicosídic que formen. El mecanisme de les glicosiltransferases que actuen amb inversió és ben conegut, però el de les que actuen amb retenció va romandre un dels aspectes més enigmàtics al camp de la glicobiologia.

S’havia proposat que l’enzim participava activament en el mecanisme, a través de la formació d’un enllaç químic amb el sucre donador. Tanmateix, la manca d’evidència experimental clara va portar a pensar en un mecanisme del tipus “front-face” –extremadament inusual encara que amb precedents químics – on la reacció té lloc per una única “cara” del sucre. Aquest mecanisme ha estat envoltat d’una forta controvèrsia, ja que en principi implica que dos enllaços covalents s’estan formant i trencant, respectivament, en una mateixa regió de l’espai.

“El nostre estudi demostra, ara, que el mecanisme de tipus “front-face” és factible ja que té lloc mitjançant la formació d’una espècie amb càrrega positiva (un oxocarbocatió) de vida mitja extremadament curta que es desplaça ràpidament des del donador fins a l’acceptor. Contràriament al que es pensava, doncs, el mecanisme de tipus “front-face” no comporta la formació d’un estat de transició d’alta energia i, per tant, molt inestable” –afirma Carme Rovira.

L’enzim modelitzat és la glicosiltransferasa trehalosa-6-fosfat sintasa (OtsA), que participa en la síntesi final de la trehalosa, un disacàrid de gran importància en la natura però que no està present en mamífers, per la qual cosa l’OtsA esdevé una prometedora diana per a la recerca d’inhibidors bacterians i fungicides. Mitjançant tècniques de dinàmica molecular ab initio (basades en la química quàntica), Ardèvol i Rovira van aconseguir el mecanisme molecular complet de la reacció enzimàtica de formació de l’enllaç glicosídic, i demostrar que l’OtsA segueix un mecanisme del tipus “front-face”.

“Les glicosiltransferases són responsables de l’estructura de molts hidrats de carboni i, per tant, conèixer el seu mecanisme d’acció ajudarà a modificar la seva funcionalitat, incidint en l’obtenció més eficient d’hidrats de carboni ja coneguts i de noves estructures. Alhora, el coneixement del seu mecanisme molecular contribuirà al disseny d’inhibidors per a GTs implicats en malalties infeccioses” –afirma Carme Rovira.

Ver vídeo [+]