Una nova investigació realitzada per l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona) i el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG), ambdues entitats instal·lades al Parc Científic de Barcelona, descobreix com els tumors colorectals metastàtics bloquegen el sistema immunitari mitjançant dos mecanismes complementaris. La recerca, publicada en Nature Genetics, identifica la osteopontina com a proteïna clau, responsable de frenar l’acció de les cèl·lules defensives dintre del tumor. Aquests resultats obren noves vies per poder dissenyar teràpies combinades que permetin que la immunoteràpia sigui eficaç en més pacients.

El càncer colorectal és una de les principals causes de mort per càncer al món. En els últims anys, les immunoteràpies, que són tractaments que reactivin el sistema immunitari perquè ataqui les cèl·lules tumorals, han transformat el tractament de molts tipus de càncer. Tot i això, la majoria dels pacients amb càncer colorectal metastàtic no responen a aquests tractaments. Ara, l’estudi liderat pel Dr. Eduard Batlle i el Dr. Alejandro Prados, de l’IRB Barcelona, juntament amb el Dr. Holger Heyn, del CNAG, revela els mecanismes implicats que limiten l’eficàcia d’aquests tractaments i suggereix noves estratègies que podrien millorar la seva eficàcia en pacients amb càncer colorectal metastàtic.

Els investigadors han observat que l’hormona TGF-β provoca que els tumors colorectals generen una doble barrera que impedeix que les cèl·lules del sistema immunitari aconsegueixin d’atacar la malaltia. Per a una banda, TGF-β evita que els limfòcits T – les cèl·lules encarregades d’eliminar les cèl·lules canceroses – arribin des de la sang fins al tumor. Per l’altra banda, també bloqueja l’expansió de les poques cèl·lules T que aconsegueixen infiltrar-se en el tumor.

“El nostre treball mostra que els tumors es defensen de les teràpies immunològiques manipulant el seu entorn per frenar la resposta immunitària des de dos fronts. Comprendre aquest llenguatge de comunicació entre el tumor i el sistema immunitari obre la porta a poder dissenyar estratègies que permetin desactivar aquestes defenses i així millorar l’eficàcia de la immunoteràpia”, explica el Dr. Eduard Batlle, investigador ICREA, líder del Laboratori de Càncer Colorectal de l’IRB Barcelona i investigador CIBERONC.

“Mitjançant la seqüenciació de cèl·lules individuals dins del microambient tumoral, hem pogut caracteritzar els principals actors afectats pel TGF-β”, explica el Dr. Holger Heyn, líder del grup de Genòmica de Cèl·lula Individual del CNAG i investigador ICREA. “Aplicant tecnologia d’avantguarda, vam observar com el TGF-β bloqueja l’eficàcia de la immunoteràpia i vam identificar noves dianes terapèutiques per millorar els tractaments contra el càncer colorectal”. L’experiència de l’equip del CNAG en tecnologies de cèl·lula individual, immunologia cel·lular i anàlisi de dades va ser clau per descobrir com el TGF-β bloqueja el sistema immunitari en el càncer colorectal metastàtic.

Dos murs que bloquegen les defenses

L’estudi combina models experimentals de metàstasi en ratolí amb anàlisi de tumors de pacients. Els investigadors pretenien entendre com el TGF-β articula la resistència a la immunoteràpia, la qual cosa ja havien observat amb anterioritat.

El que han observat en aquest estudi és que el TGF-β actua com un senyal de “prohibit el pas”: impedeix que circulin per la sang les cèl·lules T capaces d’atacar el tumor. Al mateix temps, modifica unes cèl·lules anomenades macròfags perquè produeixin una proteïna, l’osteopontina, que al seu torn frena la multiplicació de les poques cèl·lules T que aconsegueixen entrar a la metàstasi. La combinació d’ambdues accions fa que el tumor esdevingui pràcticament invisible per al sistema immunitari.

“En els nostres models experimentals, quan vam bloquejar l’acció del TGF-β, les cèl·lules immunitàries van poder entrar massivament al tumor i recuperar la seva capacitat d’atac”, explica la Dra. Ana Henriques, primera autora del treball. “A més, en combinar aquest bloqueig amb immunoteràpia, vam observar respostes antitumorals molt potents”, afegeix la Dra. Maria Salvany, també co-primera autora.

Noves estratègies terapèutiques

Tot i que existeixen assajos clínics per a inhibidors de TGF-β, el seu ús en pacients de moment es troba limitat a causa dels efectes secundaris que provoquen. Aquest estudi suggereix que estratègies alternatives, com bloquejar els mecanismes activats pel TGF-β, entre ells la producció d’osteopontina, podrien aconseguir un efecte similar. “En qualsevol cas, aquestes alternatives hauran d’avaluar-se en assajos clínics, i sempre en combinació amb immunoteràpia”, comenta el Dr. Eduard Batlle.

“Entendre aquest circuit ens permet buscar solucions més segures i selectives. L’objectiu final és que les immunoteràpies, que avui funcionen només en un petit grup de pacients, puguin beneficiar també la majoria amb càncer colorectal metastàtic”, conclou el Dr. Prados, anteriorment a l’IRB Barcelona, ara investigador a la Universitat de Granada.

» Article de referència: A dual TGF-β immunosuppressive barrier impedes T cell recruitment and expansion in metastatic colorectal cancer. Ana Henriques*, Maria Salvany-Celades*, Paula Nieto, Sergio Palomo-Ponce, Marta Sevillano, Xavier Hernando-Momblona, Emily Middendorp-Guerra, Montserrat Llanses, Elisabeth Marjolein Haak, Juan Nieto, Ginevra Caratú, Domenica Marchese, Sara Ruiz, Sebastien Tosi, Theresa Suckert, Jordi Badia-Ramentol, Adrià Caballé-Mestres, Carolina Sánchez, Lidia Mateo, Daniele V. F. Tauriello, Antoni Riera, Elena Sancho, Camille Stephan-Otto Attolini, Alejandro Pradosº, Holger Heynº & Eduard Batlleº. Nature Genetics (2024) doi: 10.1038/s41588-025-02380-2.

» Enllaç a la notícia: web de l’IRB Barcelona [+]