Investigadors de l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB), amb seu al Parc Científic de Barcelona, han revelat el mecanisme de multimerització —la unió de diverses molècules per formar estructures complexes— del receptor de glucocorticoides, un procés decisiu per a la seva funció fisiològica. El receptor de glucocorticoides (GR) és essencial per a regular processos vitals en diversos teixits, per això comprendre’n l’estructura i el funcionament a escala molecular és fonamental per poder dissenyar medicaments més eficaços i segurs. L’estudi, publicat a la prestigiosa revista Nucleic Acids Research (NAR), obre una via crucial per desenvolupar fàrmacs més selectius, capaços de modular aquesta associació i, per tant, minimitzar efectes adversos greus, com ara la immunosupressió o la pèrdua òssia.

La recerca l’ha liderat la investigadora Eva Estébanez-Perpiñá, professora Serra Húnter al Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la Facultat de Biologia i a l’IBUB). Les joves investigadores Andrea Alegre Martí i Alba Jiménez Panizo, també de l’IBUB, figuren com les primeres coautores del treball.

El treball, que destaca per la perspectiva multidisciplinària, és fruit d’una àmplia col·laboració nacional i internacional que ha aplegat equips liderats per Gordon L. Hager, dels Instituts Nacionals de la Salut (NIH) dels Estats Units, i Jaime Rubio Martínez i M. Núria Peralta Moreno, de la Facultat de Química i l’Institut de Química Teòrica i Computacional (IQTCUB) de la UB, a més de membres del Servei d’Espectrometria de Masses de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), l’Institut de Ciències de la Vinya i del Vi (ICVV-CSIC), l’Institut de Biomedicina de València (IBV-CSIC) i la Universitat de Buenos Aires (Argentina).

Una proteïna flexible amb múltiples conformacions

Durant dècades, la comunitat científica havia considerat que el GR actuava únicament com a monòmer o com a homodímer (és a dir, una o dues còpies del receptor). Aquest nou estudi trenca amb el model tradicional i revela, per primer cop, que dins del nucli cel·lular el receptor forma oligòmers de mida superior, principalment formats per quatre subunitats (tetràmers).

«El receptor de glucocorticoides controla aproximadament el 20 % del transcriptoma humà i és fonamental en la regulació de la glucèmia, el metabolisme i la resposta antiinflamatòria. Aquest és, de fet, el primer cop que presentem a la comunitat científica un mecanisme coherent per explicar com el GR s’associa dins del nucli cel·lular. Aquests resultats reafirmen la importància de continuar investigant per determinar experimentalment les estructures tridimensionals de les proteïnes i els seus complexos», explica la professora Estébanez-Perpiñá.

La formació d’aquests complexos es produeix gràcies a les interaccions descobertes per l’equip, que són específiques del domini d’unió al lligand del GR. Si en un estudi previ (Nucleic Acids Research, 2022) l’equip va identificar vint formes diferents d’associació entre les subunitats, el nou treball va més enllà i defineix quines són les formes oligomèriques més rellevants per a la funció fisiològica del GR.

«La conformació activa del GR és clarament diferent del model tradicional que s’havia descrit per a altres receptors nuclears», afirma l’investigador i també autor de correspondència Pablo Fuentes Prior, de l’IBUB. «Com ja vam publicar el 2022, la unitat funcional és un homodímer no canònic que s’associa mitjançant les primeres hèlixs del domini d’unió a lligands. Això confirma que el GR té un funcionament anòmal en comparació amb els seus homòlegs».

El nou estudi confirma que aquest dímer bàsic és imprescindible per a la funció transcripcional del receptor «i, a més, funciona com una mena de bloc de construcció en un Lego molecular per formar estructures més complexes». «Aquestes estructures, majoritàriament  tetràmers, són les que realment representen la forma activa del GR quan s’uneix a l’ADN», subratllen Alegre Martí i Jiménez Panizo.

La conformació activa del GR demostra una elevada plasticitat en la superfície d’interacció entre dímers. Aquesta flexibilitat li permet adoptar un ventall d’estructures més «obertes» o més «tancades». «Aquesta oscil·lació entre diferents conformacions és essencial per garantir el correcte funcionament de la maquinària transcripcional que el GR coordina», indica Fuentes Prior.

Mutacions que afecten el receptor de glucocorticoides

Les mutacions en el gen del GR poden alterar directament el procés de multimerització i, així, provocar formes aberrants i la pèrdua de funcionalitat de la proteïna. Això és el que succeeix en la síndrome de Chrousos, una malaltia rara caracteritzada per la resistència als glucocorticoides i per greus alteracions immunitàries, metabòliques i de creixement.

L’estudi amplia el coneixement sobre els mecanismes moleculars de la malaltia associats a aquestes mutacions i presenta un catàleg exhaustiu de variants patològiques, localitzades principalment a la superfície del domini d’unió a lligands. A diferència de les mutacions a la butxaca d’unió a l’hormona —la patogenicitat de les quals ja es coneixia—, aquest treball presenta per primer cop l’efecte de les mutacions de residus a la superfície del domini associades a la resistència als glucocorticoides, fins ara sense una explicació clara. Algunes d’aquestes mutacions debiliten el dímer i n’interfereixen la formació. Més freqüentment, les mutacions incrementen la hidrofobicitat de la superfície del receptor, fet que força la formació d’estructures més grans (hexàmers i octàmers) amb una activitat transcripcional reduïda.

«A banda de les malalties autoimmunes i inflamatòries, aquestes troballes obren noves vies per abordar patologies associades a disfuncions del GR, incloent-hi l’asma, la síndrome de Cushing o la malaltia d’Addison. En definitiva, la nostra recerca estableix les bases per al disseny de fàrmacs de precisió capaços de modular la funció del GR amb una especificitat sense precedents», conclou l’equip investigador.

» Article de referència: Alegre-Martí, Andrea et al. «The multimerization pathway of the glucocorticoid receptor». Nucleic Acids Research, octubre de 2025. doi: 10.1093/nar/gkaf1003

» Enllaç a la notícia: web de la Universitat de Barcelona [+]