El sotsdirector de l’IRB Barcelona és un referent internacional en regulació gènica. La seva trajectòria s’ha centrat en els processos de traducció de proteïnes, essencials per a la funció cel·lular i relacionats amb el desenvolupament de malalties com el càncer. El seu descobriment sobre els mecanismes moleculars implicats en l’autisme ha obert noves perspectives de recerca. Actualment, lidera el grup de Regulació de la Traducció a l’IRB Barcelona i és membre actiu de l’Organització Europea de Biologia Molecular (EMBO).

La teva recerca en biologia molecular s’ha centrat principalment en el càncer. De quina manera l’estudi de la regulació de la producció de proteïnes ajuda a comprendre millor l’aparició d’aquesta malaltia i quins avantatges ofereix aquest enfocament respecte a altres mètodes de recerca?

La majoria de malalties s’originen a partir d’una expressió incorrecta dels gens a nivell proteic, un procés que implica múltiples passos. L’ADN s’ha de transcriure en ARN, que després passa pel splicing, entra al citoplasma i, allà, els ribosomes el tradueixen en proteïnes, responsables de dur a terme les funcions cel·lulars. Tot i que la transcripció s’ha estudiat més extensament, és clar que cadascun d’aquests passos té un potencial regulador similar i que fallades en qualsevol d’ells poden causar malalties. En alguns casos, un pas pot tenir un paper més destacat que un altre, però finalment tots hi intervenen. El nostre equip és un dels que contribueixen a l’estudi de la regulació post-traduccional a l’IRB, camps poc valorats des del punt de vista terapèutic, però on poden existir moltes oportunitats per al desenvolupament de noves eines diagnòstiques.

Et refereixes a la creació d’empreses o projectes empresarials en l’àmbit terapèutic, o a alguna cosa més fonamental, com els grups de recerca?

Es tracta d’una subrepresentació que abasta des de l’àmbit acadèmic fins al clínic. Són poques les teràpies aprovades o que han arribat als pacients amb splicing o traducció com a diana, i encara menys les empreses que investiguen compostos centrats en aquests processos, fet que reflecteix la mateixa proporció que es veu en els articles publicats; és un problema de base. Hi ha alguns exemples d’èxit d’empreses especialitzades en la modificació del splicing alternatiu per a malalties neuromusculars i neurodegeneratives—condicions abans intractables on s’havia fracassat—que ara compten amb tractaments clínics que estan aconseguint un èxit notable.

Creus que ha estat una evolució natural dins l’estudi de la biologia molecular? És a dir, calia començar per allà per arribar finalment al vostre camp?

Crec que és perquè les tècniques dels passos inicials estaven més refinades. Com que són les primeres etapes, són més fàcils de detectar, mentre que els passos posteriors impliquen més “soroll” i requereixen tècniques més complexes, i per això s’han desenvolupat menys.

Parlant de tecnologia, entenc que els avenços dels últims anys també han facilitat la vostra recerca…

Sens dubte, tot i que les tècniques per estudiar canvis transcripcionals sempre van un pas per davant. La tecnologia de seqüenciació d’una sola cèl·lula o la transcriptòmica espacial ens permet veure coses que abans ni ens podíem imaginar, però només funcionen a nivell de transcripció. A nivell post-transcripcional encara no estan prou desenvolupades i encara no les podem utilitzar. I això passa pel motiu que comentava abans: són més difícils d’implementar. És a dir, un dels motius per què aquest camp està poc explorat és perquè la tecnologia necessària per estudiar-lo va endarrerida respecte a altres.

Has estudiat tant el desenvolupament embrionari com les cèl·lules adultes. Què us va motivar a investigar el seu paper en malalties com el càncer?

En les primeres etapes del desenvolupament embrionari no hi ha transcripció. Els gens necessaris per a les primeres divisions cel·lulars s’emmagatzemen com ARN matern a l’òvul, representant fins al 80% del genoma. A mesura que el desenvolupament avança, s’activen ARNs específics que generen proteïnes. El desenvolupament embrionari primerenc es regula a nivell de traducció, cosa que ha atret l’interès de molts grups de recerca. Vam descobrir que alguns dels mecanismes presents durant les divisions embrionàries es repeteixen en les divisions somàtiques d’adults, ajudant a entendre processos com l’homeòstasi i la regeneració cel·lular. També vam observar que alguns mecanismes del desenvolupament embrionari, que desapareixen en l’edat adulta, es reactivaven en tumors, oferint un nou angle terapèutic.

Com pot l’estudi de la regulació de la traducció gènica contribuir al desenvolupament de noves teràpies?

Hi ha més de 500 proteïnes que s’uneixen a ARN a les cèl·lules, cosa que significa que el 80% del genoma es veu afectat per la regulació post-transcripcional. El nostre equip estudia una família de proteïnes, CPEB1, CPEB2, CPEB3 i CPEB4, que regulen el 20% del genoma. Tot i que hi ha poques teràpies aprovades en aquest camp fins ara poc explorat, la regulació traduccional ofereix un gran potencial terapèutic. A diferència de la transcripció, que funciona com un interruptor, la traducció actua com un reòstat, modulant l’expressió gènica amb més precisió, cosa que permet un control més acurat del tractament i generant potencialment menys efectes secundaris (per exemple, afectant més la cèl·lula tumoral i menys el teixit sa). A més, és clau en les neurones, on permet una expressió localitzada a les sinapsis que la regulació transcripcional sola no podria assolir.

Quan esmentes teràpies més subtils, et refereixes a un enfocament més personalitzat?

Més específiques. És a dir, teràpies que ataquin més la cèl·lula tumoral i menys la cèl·lula sana. Les teràpies personalitzades tracten cada pacient com un cas únic, i durant un temps van ser un gran enfocament. Però crec que ara estan perdent força, en part perquè són molt difícils d’implementar. Un sistema sanitari on cada pacient requereixi una teràpia diferent pot no ser sostenible. Per això, l’atenció torna a centrar-se en teràpies pan-càncer, que permeten tractar no només molts pacients amb el mateix tipus de tumor, sinó també diferents tipus de tumors.

Un dels vostres objectius és entendre com es regulen alguns dels processos fonamentals per a la vida, com el desenvolupament embrionari. Significa això que podríem prevenir alteracions cel·lulars o trastorns del desenvolupament abans del naixement?

Detectar qualsevol anormalitat en l’embrió és molt complicat, i en els pocs casos en què es pot fer, les tècniques només permeten veure els gens o la transcripció, però mai la regulació post-transcripcional. Crec que ara mateix no hi ha cap eina que ens permeti detectar problemes post-transcripcionals en l’embrió, tot i que sí és possible al naixement. Una limitació dels problemes neuronals causats per defectes post-transcripcionals és que no hi ha mutacions, cosa que significa que només es poden detectar a les neurones, i un gran repte són les biòpsies. Un dels enfocaments en què treballem, juntament amb altres investigadors, és trobar algun altre tipus de cèl·lula que pugui reflectir el que passa a les neurones a nivell post-transcripcional. Això no és fàcil, però sembla que sí que hi ha esperança. Detectar mutacions és més senzill, perquè en molts casos la mutació que afecta la neurona també està present en altres cèl·lules, especialment si va aparèixer a la línia germinal o durant el desenvolupament embrionari, i es pot identificar en diversos teixits. En canvi, a nivell post-transcripcional és més complicat, ja que aquesta regulació és més específica del teixit, fet que fa que la detecció fora de les neurones sigui molt més difícil.

El vostre equip ha descobert un mecanisme molecular relacionat amb la proteïna CPEB4 que podria explicar l’autisme idiopàtic. Quines perspectives terapèutiques obre aquest descobriment?

Eric Kandel va rebre el Premi Nobel de Medicina l’any 2000 per demostrar que la memòria a llarg termini es basa en la síntesi localitzada de proteïnes a les sinapsis. Les sinapsis són capaces de “recordar” si han estat estimulades prèviament, i ho fan mitjançant el control traduccional regulat per l’activació sinàptica. La base de tot això és que l’ARN transcrit al nucli s’exporta al citoplasma, es silencia, es transporta fins a la densitat postsinàptica i s’emmagatzema allà en estat silenciat. Quan la sinapsi s’estimula, s’activa la traducció d’aquest ARN emmagatzemat, produint les proteïnes corresponents. Aquest mecanisme és fonamental per a la formació de la memòria a llarg termini.

En aquest sentit, durant el meu postdoctorat a la Universitat de Massachusetts, vam descobrir que la família de proteïnes CPEB, que estudio en el desenvolupament embrionari, són les responsables de reprimir l’ARN i portar-lo a la sinapsi. Anys més tard, juntament amb el grup de neurobiologia de José Lucas, del Centre de Biologia Molecular Severo Ochoa a Madrid, vam descobrir la implicació de les proteïnes CPEB en l’autisme i vam demostrar que la CPEB4 té un microexó neuronal que es perd en pacients amb autisme idiopàtic, i ho vam publicar a Nature el 2018.

No obstant això, no vam poder explicar per què la CPEB4 necessita aquest microexó específic a les neurones ni com la seva pèrdua afecta la seva funció. Per aprofundir en aquesta qüestió, vam col·laborar amb Xavier Salvatella a l’IRB Barcelona, fet que ens va permetre publicar un segon article a Nature a finals de 2024. Aquesta no és la línia principal de recerca dels nostres laboratoris; són projectes sinèrgics que surten de manera casual perquè vam saber veure el seu potencial. Actualment, estem en la fase de contactar amb inversors i explorar si podem fer els següents passos cap a l’aplicació clínica.

Quan esmentes els inversors, hem d’entendre que us interessa poder crear alguna cosa a partir d’això?

En el punt en què ens trobem, aquest descobriment planteja una sèrie de preguntes molt interessants des de l’àmbit acadèmic i biològic, però també obre la porta a possibles enfocaments terapèutics que ja no corresponen a l’entorn universitari, sinó a una possible spinoff. Aquí s’obren dues línies prometedores. La primera és diagnòstica: en teoria, si aconseguíssim detectar la pèrdua d’aquest microexó, podríem arribar fins i tot a predir la gravetat de l’autisme, tot i que, una vegada més, ens enfrontem a la dificultat d’obtenir biòpsies cerebrals o trobar una altra cèl·lula que reflecteixi el que passa a les neurones. Aquesta és una via que estem començant a explorar amb vista al desenvolupament d’eines diagnòstiques. La segona es basa en el coneixement mecanístic.

La teva arribada a l’IRB Barcelona l’any 2010 tenia com a objectiu impulsar la recerca biomèdica interdisciplinària al centre. Com creus que heu aconseguit aquest objectiu?

No estic segur que l’haguem aconseguit completament, però sí que és cert que tots els treballs que hem publicat han estat en col·laboració amb altres grups de l’IRB Barcelona; no crec que hàgim publicat cap treball pel nostre compte. El meu grup va aportar una experiència mecanística molt específica, que s’ha beneficiat enormement del coneixement ja present a l’IRB en la recerca sobre malalties. Aquesta confluència entre grups molt forts en l’estudi del càncer i del metabolisme ens ha permès apropar aquest coneixement mecanístic a la recerca centrada en el pacient, i ara el nostre treball està molt més relacionat directament amb el pacient i la malaltia que no quan vam arribar a l’IRB. Però ho fem així perquè col·laborem amb gairebé la meitat dels grups de l’IRB. Per a nosaltres, l’entorn de l’IRB—estar tan a prop de la feina clínica, preclínica i postclínica dels hospitals de Barcelona—ha estat enormement beneficiós. M’agradaria pensar que això ha estat mutu i que nosaltres també hem aportat alguna cosa als grups que ja estaven a l’IRB, però per a nosaltres ha estat absolutament crucial. Si estiguéssim en un altre lloc, no estaríem fent aquest tipus de recerca.

Quins són els plans futurs de l’IRB Barcelona per consolidar-se com un referent en la recerca biomèdica i quines àrees creus que seran prioritàries en els propers anys?

Som un centre de recerca enfocat en biomedicina, amb un alt percentatge de les nostres publicacions realitzades en col·laboració amb hospitals. Ens situem en l’àmbit de la recerca preclínica i postclínica, cosa que ens acosta als hospitals i ens permet abordar problemes biomèdics i de salut. Comptem amb tres programes que reflecteixen aquesta orientació. Un d’ells se centra en el càncer, amb un èmfasi particular en la metàstasi. Un altre programa tracta el metabolisme i l’envelliment, cosa que no només inclou el càncer, sinó també malalties hepàtiques, degeneració immune i alteracions dels ritmes circadians. El tercer programa es dedica als mecanismes de les malalties, amb l’objectiu d’entendre els processos subjacents, en lloc de limitar-se a descriure símptomes. Volem utilitzar aquest coneixement profund per desenvolupar noves teràpies i enfocaments innovadors. Una de les fortaleses de l’IRB és l’ús de models preclínics per estudiar malalties. Tot i que el càncer ha estat àmpliament investigat a nivell cel·lular, sabem que és un procés complex en què la cèl·lula tumoral interactua amb el seu nínxol, el sistema immune i altres factors, com la inflamació sistèmica. Aquest enfocament sistèmico també és clau en l’estudi de l’envelliment i el metabolisme, i constitueix una de les grans fortaleses de l’IRB, on analitzem com les cèl·lules interactuen entre si a nivell sistèmico i amb un grau de detall mecanístic molt profund.

Ets subdirector de l’IRB des del 2018. Creus que els científics haurien d’implicar-se més i ser més conscients dels temes de gestió?

Crec que haurien d’implicar-se més en la planificació de polítiques científiques. Ocupant un càrrec de responsabilitat és una manera d’implicar-se, però no l’única. És essencial que els científics participin activament en el desenvolupament de polítiques científiques, no només com a consultors, sinó prenent decisions estratègiques per a la comunitat. Ser subdirector és una manera de contribuir i, des de la meva posició, vull ajudar que l’IRB Barcelona continuï sent el centre que Joan Guinovart va deixar preparat, qui va fer una feina espectacular posicionant-lo internacionalment. Francesc Posas, un científic excel·lent amb una gran experiència en gestió, ha assumit la direcció, i jo tinc la intenció de contribuir com a subdirector perquè l’Institut mantingui una trajectòria de qualitat que reforci la seva posició com a referent europeu en l’àmbit de la biomedicina.