El Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG), amb seu al Parc Científic de Barcelona, i l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han liderat un estudi que proporciona el mapa cel·lular més exhaustiu fins a la data de l’amígdala humana, augmentant la nostra comprensió de la resposta immunitària a les malalties i la percepció de patologies relacionades amb el sistema immunitari, com les leucèmies i els limfomes. La recerca, publicada a la revista Immunity, és el resultat d’un gran esforç col·laboratiu internacional que involucra un equip interdisciplinari d’experts de França, Regne Unit, Alemanya, Aràbia Saudita, Suïssa, Austràlia i Espanya. 

El cos humà està format per més de 37 mil milions de cèl·lules, gairebé 5 vegades el nombre d’éssers humans al planeta. A nivell cel·lular, el cos humà és una estructura altament organitzada encara molt desconeguda. Els científics dels projectes vinculats amb el Human Cell Atlas centren ara els seus esforços a descodificar aquest univers de cèl·lules. Un catàleg amb informació de quants tipus de cèl·lules hi ha als nostres òrgans, els seus estats, les seves ubicacions i com interactuen entre elles és clau per entendre la regulació del nostre organisme i com ens protegim de les malalties. En aquest context, un mapa dels tipus de cèl·lules d’òrgans limfoides com l’amígdala, que regulen la generació de respostes de les cèl·lules immunitàries, és de gran valor per comprendre les malalties inflamatòries i el càncer.

Les amígdales són un excel·lent model d’òrgan a causa de la seva accessibilitat i de la seva localització estratègica, ubicades a la intersecció dels sistemes respiratori i digestiu, on entren els patògens que ingerim o inhalem, per la qual cosa juguen un paper clau en l’organització de la nostra defensa immunitària i, per tant, es torna molt necessari entendre la seva arquitectura cel·lular.

Aquesta va ser la principal motivació per l’elaboració de l’atles cel·lular de l’amígdala humana, un projecte internacional de gran abast dirigit des de Barcelona pel CNAG i IDIBAPS, i coordinat per científics de gran renom, com ara Ivo Gut, director del CNAG i cap del grup Genòmica biomèdica; Holger Heyn, cap de l’equip de Genòmica de cèl·lules úniques al CNAG; Elías Campo, director de l’IDIBAPS i cap del grup Patologia molecular en neoplàsies limfoides; i Iñaki Martín-Subero, cap del grup Epigenòmica biomèdica a l’IDIBAPS.

L’estudi és el resultat d’un gran esforç col·laboratiu a través d’un equip interdisciplinari, que engloba: la recopilació de dades duta a terme per l’IDIBAPS; el processament de dades de l’equip de Genòmica de cèl·lules úniques del CNAG, que va assegurar una alta qualitat de les dades;  i l’equip analític liderat per Ramón Massoni-Badosa (CNAG), Sergio Aguilar-Fernández (CNAG), Juan C. Nieto (CNAG) i Paula Soler-Vila (IDIBAPS), encarregat de la interpretació, anotació i classificació dels subtipus cel·lulars.2

“Crear aquest atles d’alta resolució de l’amígdala humana ha estat un monumental esforç col·laboratiu de tots els investigadors involucrats. Ha proporcionat moltes sorpreses que aprofundeixen la nostra comprensió de com funcionen els òrgans limfoides secundaris. El sistema immunitari és notable per la seva complexitat i bellesa”, destaca Ivo Gut.

La publicació és el fruit del projecte BCLLatlas, una iniciativa europea finançada amb 8 M€, que té l’objectiu de lluitar contra la leucèmia limfocítica crònica, la leucèmia més freqüent a l’occident, a través de l’estudi de les característiques genòmiques i epigenòmiques del desenvolupament de les cèl·lules B. Aquest atles de l’amígdala representa el primer resultat del projecte BCLLatlas, contribuint al Human Cell Atlas, un Consorci Internacional format per més de 1.500 instituts i 94 països de tot el món amb un fi principal: crear mapes de referència de tots els òrgans humans.

Nou recurs per a la lluita contra les leucèmies i els limfomes

La publicació d’aquest projecte inclou el cens més exhaustiu dels tipus de cèl·lules que hi ha a l’amígdala humana, un recurs de més de 556.000 cèl·lules individuals, classificades en 121 tipus de cèl·lules diferents.

L’amígdala humana és un òrgan excel·lent per estudiar la interacció entre les cèl·lules immunitàries innates i adaptatives. Mentre que les primeres proporcionen la primera barrera de defensa del nostre cos, les segones representen cèl·lules immunitàries especialitzades que ataquen i destrueixen invasors estrangers i mantenen una memòria per a futurs atacs. En l’univers cel·lular, la immunitat adaptativa es produeix per una reacció en cadena d’un gran nombre de cèl·lules immunitàries especialitzades. Quan els patògens entren a l’amígdala, són processats per cèl·lules presentadores d’antígens, que activen els limfòcits T i B per generar una resposta dirigida a combatre els respectius patògens.

“Hem estat capaços de crear un mapa, a través de les lents de noves tecnologies, de l’immens univers cel·lular amagat dins de l’amígdala humana. No és un mapa estable, sinó una estructura dinàmica i complexa amb moltes cèl·lules diferents que s’ajuden mútuament per produir finalment cèl·lules immunitàries altament efectives per lluitar contra els patògens”, explica Iñaki Martín-Subero.

La recerca ha permès caracteritzar l’àmplia gamma d’heterogeneïtat de cèl·lules de l’amígdala i una millor comprensió de la regulació dels tipus de cèl·lules. Per exemple, l’estudi ha descobert múltiples subtipus de cèl·lules mieloides residents a l’amígdala, ha establert que la regió reguladora que envolta el BCL6 és localment activa a les cèl·lules T i B, i ha descrit el factor de transcripció SIX5 com un potencial nou regulador de la maduració de les cèl·lules plasmàtiques. L’atles de l’amígdala és un recurs valuós per comprendre la complexitat de l’amígdala amb més profunditat i com defensa el nostre cos dels atacs dels patògens. També proporciona un pla d’un òrgan limfoide secundari que es pot utilitzar com a referència per definir mecanismes impulsors de malalties, com succeeix en el cas de les neoplàsies limfoides, un exemple del qual és la leucèmia limfocítica crònica (LLC).

“Aquest mapa detallat de cèl·lules immunitàries proporciona una estructura excepcional per comprendre millor el desenvolupament de malalties malignes com els tumors limfoides. A més, una descripció tan detallada de les cèl·lules immunitàries saludables és essencial per millorar les teràpies immunològiques cel·lulars actuals, que es basen en modular la interacció entre les cèl·lules del nostre sistema immunitari i les cèl·lules canceroses”, apunta Elías Campo.

Tecnologies genòmiques d’última generació i un software bioinformàtic d’accés lliure

El resultat obtingut ha estat possible gràcies a les tecnologies genòmiques d’última generació, disponibles al CNAG, el centre més gran de seqüenciació i anàlisi genòmica a nivell nacional i una referència internacional. En particular, per a aquesta recerca, la metodologia aplicada ha estat la combinació de tècniques de genòmica cel·lular, com la seqüenciació a nivell de cèl·lula única del transcriptoma, l’epigenoma, proteoma i del repertori immunitari, així com la transcriptòmica espacial.

Segons Holger Heyn, “amb l’atles de l’amígdala, contribuïm al Human Cell Atlas amb un òrgan que és al cor del nostre sistema immunitari. Integrem el nostre atles amb altres compartiments immunitaris, com ara els ganglis, per aprofundir el coneixement que tenim sobre com es construeix i es conserva la immunitat. L’enorme complexitat observada a l’amígdala destaca novament la sorprenent plasticitat de les cèl·lules immunitàries, optimitzades al llarg de milions d’anys d’evolució. Descodificar les regles subjacents permetrà avenços impensables en diagnòstics i teràpies, convertint-se aquest altes cel·lular de l’amígdala en una eina clínica universal”.

El CNAG ha desenvolupat un programari, HCATonsilData, amb l’objectiu de garantir que l’estudi estigui disponible per a la comunitat de recerca i clínica. El programa ajuda els usuaris a accedir i descarregar les dades analitzades, permetent que altres professionals facin un pas més en les seves investigacions.

Amígdaland, l’atles cel·lular de l’amígdala convertit en un còmic

L’atles cel·lular de l’amígdala humana s’ha traduït en un còmic que narra les aventures d’una cèl·lula B en la lluita contra els patògens. El nostre personatge principal resideix a Amígdaland, juntament amb els altres tipus de cèl·lules descrits a la recerca.

En aquesta ciutat, que representa les principals característiques histològiques de les amígdales, tots els seus habitants creixen, interactúen i maduren fins que desenvolupen una professió específica destinada a defensar-nos contra els patògens. Aquestes professions estan determinades pels gens que expressen, que són la part de l’àcid desoxiribonucleic (ADN) que es transcriu a àcid ribonucleic (ARN) i, finalment, es tradueix en proteïnes que determinen la funció de la cèl·lula immunitària.

Tot això es narra a través d’un protagonista singular, que comença essent un limfòcit fins que, a través d’un procés de maduració, esdevé una cèl·lula plasmàtica específica capaç de generar anticossos contra els patògens.

» Article de referència: Massoni-Badosa, Ramon et al. “An atlas of cells in the human tonsil.” Immunity, S1074-7613(24)00031-1. 31 Jan. 2024, DOI: 10.1016/j.immuni.2024.01.006

» Enllaç a la notícia: web del CNAG [+]