Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), con sede en el Parc Científic de Barcelona (PCB), describen en Cell Chemical Biology una nueva clase de inhibidores para la proteína POP, que se encuentra mayoritariamente en el cerebro y es considerada un objetivo terapéutico “atractivo” para el tratamiento de desórdenes cognitivos y neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. El trabajo se ha realizado en colaboración con la biotecnológica Iproteos, ubicada en el PCB, y con científicos de la Universidad de Glasgow (Escocia, Gran Bretaña) y del Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences (Holanda). El Laboratorio de Resonancia Magnética Nuclear (LRB) –que forma parte de los CCiTUB y está situado en el edificio Clúster del Parque– y el Barcelona Supercomputing Center también también han participado en el estudio.

La mayoría de los inhibidores de la proteina POP desarrollados hasta ahora duran poco en la sangre, no son suficientemente selectivos para la proteína y no consiguen cruzar la barrera hematoencefálica (que protege el cerebro), lo que ha limitado su potencial como fármaco.

El trabajo del investigador postdoctoral del IRB Barcelona, Salvador Guardiola, describe los primeros inhibidores de POP duraderos, selectivos y con las propiedades adecuadas para acceder al cerebro. En el laboratorio de Diseño, Síntesis y Estructura de Péptidos y Proteínas, liderado por Ernest Giralt, han generado y caracterizado una familia de 15 péptidos (moléculas formadas por aminoácidos) modificados, llamados peptidomiméticos, con resultados prometedores.

«Los péptidos naturales son poco estables en tejidos y tienen actividades relativamente débiles. En cambio, si los modificamos con aminoácidos no naturales e introducimos grupos funcionales diseñados para reaccionar con la diana terapéutica, podemos conseguir péptidos mucho más activos y eficaces», explica Guardiola.

A concentraciones bajas, estos nuevos péptidos producen una inhibición rápida, específica y sostenida de POP, tanto en la enzima aislada como en células humanas intactas. Además, son altamente selectivos con dos proteasas muy parecidas a POP (DPPIV y FAP) y muestran una alta permeabilidad de la barrera hematoencefálica, describen los investigadores.

«Con estos inhibidores abrimos la puerta a que se desarrollen nuevos tratamientos para las patologías del sistema nervioso central, además de poder aplicarse para estudiar la función de POP en estos trastornos y diseñar inhibidores para otras proteasas», destaca el científico del IRB Barcelona Ernest Giralt, también catedrático de la Universidad de Barcelona.

Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad y fondos FEDER y por la Generalitat de Catalunya.
 

► Artículo de referencia: Salvador Guardiola, Roger Prades, Laura Mendieta, Arwin J. Brouwer, Jelle Streefkerk, Laura Nevola, Teresa Tarragó, Rob M. J. Liskamp, Ernest Giralt. «Targeted covalent inhibition of prolyl oligopeptidase (POP): discovery of sulfonylfluoride peptidomimetics«. Cell Chemical Biology (2018) DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.04.013