Aporten més llum sobre la proteïna H1, el ‘guardià’ de l’estabilitat del genoma
Investigadors de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), amb seu al Parc Científic de Barcelona, descriuen la vinculació de la histona H1 amb l’RNA de la cromatina i dues proteïnes que el transporten i protegeixen. Aquesta troballa ajudarà a entendre com es controla l’expressió gènica i la implicació que té en el desenvolupament de processos cancerosos. El treball, publicat en obert a Cell Reports, compta amb la participació del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona)
Les histones són proteïnes que regulen l’organització del DNA al llarg del cicle cel·lular i les modificacions determinen el grau de compactació del material genètic i l’expressió dels gens, en el que es coneix com a epigenètica.
La proteïna histona H1 està considerada com el ‘guardià’ de l’estabilitat del genoma perquè garanteix que es mantinguin silenciades regions del genoma que no s’han d’expressar. Fa set anys, un equip de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), va descobrir aquest paper regulador de l’H1 a l’heterocromatina, que es troba al nucli de les cèl·lules. El que no sabien era com es desenvolupava aquest mecanisme regulador.
Part d’això és el que revelen en un nou treball, publicat a Cell Reports fa uns dies, i dirigit per Jordi Bernués i Fernando Azorín, tots dos científics de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB), centre del CSIC ubicat al Parc Científic de Barcelona. Els resultats mostren que la supressió de la histona H1 comporta diversos efectes a la cromatina, entre els quals destaquen la major accessibilitat de la cromatina, un augment en l’RNA de la cromatina (cRNA) i la desaparició de dues proteïnes, la hrp36 i la hrp48, les quals en condicions normals cobreixen el cRNA i eviten la formació d’híbrids RNA:DNA (R-loops).
L’H1 manté l’estabilitat del genoma
La cromatina és la forma en que s’empaqueta el DNA a l’interior del nucli de les cèl·lules i consta de dues parts: l’eucromatina (accessible i que conté els gens que s’expressen normalment) i l’heterocromatina.
“L’heterocromatina”, expliquen els investigadors, “és la part més compactada del DNA, la menys rica en gens, la més silenciada i menys accessible: en general, els gens no s’expressen ni està previst que s’expressin”.
Tal com van revelar en treballs previs el mateix equip de l’IBMB-CSIC, quan reduïen a la meitat el contingut de l’H1, a l’heterocromatina es desencadenava un intens dany genòmic i l’expressió de gens i retrotransposons (seqüències de DNA d’origen víric) que, en condicions normals, no s’haurien d’expressar.
Tot això conduïa a la inestabilitat genòmica, i comprometia la supervivència de l’organisme (els embrions de mosques Drosophila amb el 50% d’H1 a totes les seves cèl·lules no aconseguien sobreviure). Quan la reducció d’H1 només es donava en una part (a l’ala), apareixien malformacions i una degeneració general de l’òrgan.
Tal com van observar llavors, el dany al DNA, la inestabilitat genòmica i la mort cel·lular induïdes per l’absència d’H1 estaven directament relacionats amb la formació d’híbrids RNA: DNA, els anomenats R-loops. Es tracta d’estructures que es formen quan una cadena de RNA que s’acaba de formar es torna a hibridar amb la cadena de DNA motlle, deixant la cadena de DNA no transcrita solta, sense hibridar. Encara que es produeixen de forma natural a les cèl·lules en condicions normals, l’excés de R-loops resulta molt perjudicial.
Dues proteïnes protectores de l’RNA
Els resultats publicats ara a Cell Reports revelen que la supressió d’H1 comporta un augment de l’accessibilitat de la cromatina, de la presència d’RNA polimerasa II i de la transcripció, així com la desaparició de, almenys, les dues proteïnes majoritàries, hrp36 i hrp48, que en condicions normals cobreixen l’RNA de la cromatina (cRNA).
Les proteïnes hrp36 i hrp38, entre d’altres, són les encarregades de protegir i transportar l’RNA naixent. Sense elles, l’RNA queda exposat i accessible, cosa que facilita la formació d’híbrids RNA: DNA, desestabilitza l’estructura de l’heterocromatina i incrementa l’expressió de seqüències que no s’haurien d’expressar.
La troballa pot ajudar a entendre els mecanismes implicats en la inestabilitat genòmica i la hiperrecombinació d’alguns tipus de càncer. De fet, ja fa anys s’havia vist que en algunes línies cel·lulars canceroses hi ha una disminució de la H1.
També ajudarà a entendre com es controla l’expressió gènica; en aquest cas, com l’H1 reprimeix zones no codificants. I és que hi ha una gran part en el DNA dels éssers vius eucariotes, inclosos els humans, que no codifica per a cap gen: gairebé tot aquest DNA no codificant és a l’heterocromatina, la part més compactada i menys rica en gens però que, paradoxalment, està altament conservada, i l’estabilitat de la qual depèn en bona part de la histona H1.
El treball, publicat en obert a Cell Reports, compta amb la participació d’investigadors del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i de l’IRB Barcelona
» Article de referència: Paula Bujosa, Oscar Reina, Adrià Caballé, Anna Casas-Lamesa, Mònica Torras-Llort, Juan Pérez-Roldán, Ana Silvina Nacht, Guillermo P. Vicent, Jordi Bernués, and Fernando Azorín. Linker histone H1 regulates homeostasis of heterochromatin-associated cRNAs. Cell Reports 2024;43(5):114137. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114137
