Hoy, el European Research Council (ERC) ha anunciado la concesión de los Consolidator Grants a 321 científicos y científicas de toda Europa, 91 en el ámbito de las ciencias de la vida. España es el tercer país de la Unión Europea en cuanto a ayudas concedidas, 24 en total, 10 de las cuales han sido entregadas a centros de Cataluña. Fran Supek, jefe del laboratorio de Genome Data Science del IRB Barcelona en el PCB, ha obtenido una ERC Consolidator Grant de 2 M€ para llevar a cabo el proyecto STRUCTOMATIC, que estudiará unos tipos de mutaciones, llamadas ‘variantes estructurales’, y su papel en el cáncer y otras enfermedades. Este es el segundo proyecto ERC que se concede al Dr. Supek, y el 23º al IRB Barcelona.

Las variantes estructurales son unos tipos de mutaciones poco estudiadas que implican la modificación de grandes regiones de ADN que pueden cambiar la regulación de múltiples genes a la vez. Se sabe que participan en la progresión del  cáncer en estadios avanzados, como los metastáticos, así como en otras enfermedades genéticas, y podrían tener algún papel en el envejecimiento.

El equipo de investigadores del proyecto STRUCTOMATIC, dirigidos por el Dr. Fran Supek, se centrará en estudiar el papel que estas variantes tienen en diferentes tipos de cáncer, incluidos los de pulmón, próstata, cabeza y cuello, ovario, esófago y cáncer de mama triple negativo, así como en el sarcoma.

«Este proyecto es una excelente oportunidad para que podamos entender mejor este tipo de mutaciones, muy comunes y poco estudiadas, y cómo se relacionan con la evolución del cáncer», afirma el Dr. Supek. “El apoyo del ERC es crucial en la consolidación de laboratorios como el nuestro, lo cual nos permite centrarnos en cuestiones científicas ambiciosas e interesantes y rendir al máximo. La rigurosa evaluación de las solicitudes de los proyectos hace que el ERC sea un referente para el fomento de la excelencia en la ciencia”, añade. Este año, del total de solicitudes del ERC Consolidator presentadas, el 14,4% han sido exitosas.

El reto de abordar las variantes estructurales

Las variantes estructurales son modificaciones de grandes fragmentos de ADN. Se pueden clasificar en distintos subtipos, como las inversiones (cuando una sección de ADN se separa y se vuelve a unir en orden inverso), las alteraciones en el número de copias (cuando un fragmento específico se duplica o elimina) y las translocaciones que resultan en fusiones de genes (cuando dos genes se reordenan y acabar formando uno nuevo).

El primer fármaco de precisión para el tratamiento del cáncer (Imatinib/Gleevec) se desarrolló para atacar un reordenamiento, el denominado «cromosoma de Filadelfia», que causa la leucemia mielógena crónica a través de la fusión de genes. Este fármaco mostró una notable capacidad para inhibir el crecimiento de las células cancerosas, respetando las sanas, que no tienen esa fusión. Además del cáncer, algunos tipos de variantes estructurales están relacionadas con otros trastornos genéticos, incluida la enfermedad de Huntington, algunas formas de esclerosis lateral amiotrófica, la Ataxia de Friedrich y otros trastornos neurológicos y musculares.

Las variantes estructurales son comunes en las células cancerosas e impulsan el desarrollo tumoral a través de sus efectos sobre los genes del cáncer. El proyecto STRUCTOMATIC abordará los mecanismos mutacionales que dan lugar a variantes estructurales (como el «estrés de replicación», que suele ocurrir en las células cancerosas que se dividen rápidamente).

En el proyecto se estudiarán las regiones del genoma más susceptibles a sufrir este tipo de mutaciones, así como la implicación de dichas alteraciones estructurales en la progresión del cáncer.

En concreto, el equipo tiene como objetivo determinar las variantes estructurales que son «conductoras» del cáncer (es decir, que hacen que el cáncer crezca, y que pueden ser dianas terapéuticas) y aquellas que son meras «pasajeras», con poco efecto sobre el tumor.

Lecturas cortas versus lecturas largas

Una de las razones por las que las variantes estructurales se han estudiado poco es que no son fáciles de identificar a partir de los datos estándar de secuenciación del genoma.

La evidencia sugiere que dos tercios de estas alteraciones en el genoma humano pueden pasar desapercibidas. Para superar esta limitación, el laboratorio de Genome Data Science empleará una nueva técnica de secuenciación, denominada «secuenciación de lectura larga». La técnica de secuenciación más comúnmente utilizada, conocida como “lectura corta”, funciona mediante la ruptura del ADN del genoma en pequeños fragmentos y la “lectura” simultánea de los mismos.

Sin embargo, las lecturas cortas suelen ser ambiguas y no se puede localizar («mapear») con facilidad en la zona correcta del genoma humano, por lo que esta técnica estándar tiene limitaciones con respecto a la detección de los reordenamientos de ADN.

Considerados como un enfoque de última generación, los métodos de lectura larga permiten la secuenciación de fragmentos largos de ADN de una sola vez, lo que facilita el reconocimiento de las variantes estructurales.

Además de la secuenciación del genoma y el análisis computacional, el grupo de investigación llevará a cabo estudios experimentales y utilizará la edición de genes CRISPR-Cas9 y Cas12a para modificar células humanas en cultivo mediante la desactivación de ciertos genes protectores. Dicha edición en los experimentos provocará un «estrés de replicación», como ocurre en los tumores, y generará variantes estructurales en el genoma de estas células. Al secuenciar el genoma, los investigadores vincularán el tipo de estrés de replicación con varios patrones de mutaciones genómicas, lo que contribuirá a desentrañar los procesos que tienen lugar en el cáncer.

Este proyecto ERC Consolidator aportará apoyo al laboratorio durante los próximos cinco años y permitirá la contratación de 5 profesionales con perfiles que van desde estudiantes de doctorado hasta investigadores posdoctorales y técnicos de laboratorio. También facilitará la colaboración con investigadores médicos de varios países de Europa, entre ellos Italia, Noruega y Finlandia, así como colaboraciones locales en Barcelona, como la del grupo dirigido por la «alumni» del IRB Barcelona la Dra. Alexandra Avgustinova, en el Instituto Sant Joan de Déu de Barcelona. En 2017, el Dr. Supek recibió una ERC Starting Grant por su proyecto HYPER-INSIGHT, que está centrado en el papel de una carga extrema de mutaciones somáticas en las células humanas con procesos de reparación del ADN deficientes. Este es el 23o proyecto del ERC concedido al IRB Barcelona: Advanced Grants (7), Consolidator Grants (5), Starting Grants (5) y Proof of Concept grants (6).

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