Un equipo internacional, liderado por el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), con sede en el Parque Científico de Barcelona, y el Centro de Regulación Genómica (CRG), el Baylor College of Medicine (Estados Unidos) y la Universidad de Copenhague, ha descubierto fósiles de cromosomas antiguos en los restos de un mamut lanudo que murió hace 52.000 años. Los cromosomas fósiles tienen mucha más información que los tipos de ADN antiguo que conocíamos hasta ahora, y también aportan evidencias sobre qué genes estaban activos. Este hito científico, publicado en la revista Cell, permite el ensamblaje de genomas de especies extinguidas.

El descubrimiento cuenta con la participación de los doctores Marc A. Martí Renom, profesor de investigación ICREA y jefe de Grupo en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) y el Centro de Regulación Genómica (CRG), y Juan Antonio Rodríguez, investigador en el CNAG y la Universidad de Copenhague.

“Hemos descubierto que los pequeños fragmentos de ADN antiguo pueden sobrevivir a lo largo de muchísimo tiempo,” apunta la Dra. Marcela Sandoval–Velasco, del Center for Evolutionary Hologenomics de la Universidad de Copenhague y coautora principal del nuevo estudio. “Y no solo eso. Lo que hemos hallado aquí es una muestra en la cual la disposición tridimensional de estos fragmentos de ADN se congeló allí quedándose intacta durante decenas de milenios, preservando así la estructura del cromosoma completo.”

Los cromosomas fósiles son una nueva herramienta muy potente para estudiar la historia de la vida en la Tierra. Esto se debe a que los fragmentos típicos de ADN antiguo rara vez superan la extensión de 100 pares de bases, o 100 letras de código genético, mucho más cortos que la secuencia completa de ADN de un organismo, que a menudo es de miles de millones de letras. En cambio, los cromosomas fósiles pueden abarcar cientos de millones de letras genéticas.

“Al comparar moléculas de ADN antiguo con las secuencias de ADN de especies modernas, es posible encontrar casos donde las letras individuales del código genético han cambiado,” afirma la coautora principal y coautora correspondiente Dra. Olga Dudchenko, profesora adjunta de genética molecular y humana en The Center for Genome Architecture deL Baylor College of Medicine e investigadora en el Center for Theoretical Biological Physics en Rice University.

“Los cromosomas fósiles han cambiado las reglas del juego, porque conocer la forma de los cromosomas de un organismo hace posible ensamblar la secuencia completa de ADN de criaturas que se extinguieron. Esto nos permite obtener información que no teníamos hasta ahora.”

Dado que los cromosomas fósiles pertenecían a un mamut lanudo, una de las primeras cosas que hizo el equipo fue determinar el número de cromosomas que poseía. “Encontramos que tienen 28 pares de cromosomas, lo que tiene mucho sentido, porque eso es lo que tienen los elefantes modernos, y son los parientes vivos más cercanos del mamut lanudo,” subraya el Dr. Juan Antonio Rodríguez, coautor principal del estudio e investigador en el CNAG y la Universidad de Copenhague. “Fue extremadamente emocionante poder contar los cromosomas de una criatura extinta por primera vez. Usualmente, no es posible divertirse tanto simplemente contando del uno al veintiocho.”

Los cromosomas fósiles aportan información sobre qué genes estaban activos

Al examinar los cromosomas fósiles, que provienen de la piel del mamut, fue posible ver qué genes estaban activos. Esto se debe a un fenómeno llamado compartimentalización cromosómica: el hecho de que el ADN activo e inactivo tiende a segregarse en dos espacios contiguos dentro del núcleo celular. Para la mayoría de los genes, el estado de actividad coincide con lo que el equipo de investigación vio en la piel de los elefantes modernos. Pero no siempre. “La pregunta obvia para nosotros fue: ¿por qué es un ‘mamut lanudo’? ¿Por qué no es un ‘mamut sorprendentemente calvo’?”, señala el Dr. Thomas Gilbert, director del Center for Hologenomics y coautor correspondiente del artículo. “El hecho de que la compartimentalización del genoma todavía se preservara en estos fósiles fue crucial, porque hizo posible observar, por primera vez, qué genes estaban activos en un mamut lanudo. Y resulta que hay genes clave que regulan el desarrollo del folículo piloso cuyo patrón de actividad es totalmente diferente al de los elefantes.”

La compartimentalización no fue lo único que observó el equipo de investigación en la forma de estos cromosomas antiguos. De hecho, los cromosomas compartían muchas características estructurales con los cromosomas modernos. La más espectacular de estas características fue también la más diminuta: los bucles de cromatina, estructuras pequeñas de aproximadamente 50 nanómetros, que el equipo de Baylor había mapeado en humanos por primera vez hacía solo 10 años.

“La supervivencia de los bucles en estos cromosomas antiguos es quizás la parte más impresionante,” revela Marc A. Martí- Renom, coautor correspondiente del estudio y líder del grupo de Genómica Estructural en el CNAG y el CRG. “Los bucles de ADN, que solo miden 50 nanómetros, son importantes porque acercan las secuencias de ADN activadoras a sus objetivos genéticos. Por lo tanto, estos fósiles no solo nos muestran qué genes estaban activos, sino también por qué.”

El permafrost siberiano, clave para la conservación de la estructura de los cromosomas

Sin embargo, el equipo de investigación se encontró con un enigma: ¿Cómo podrían los fragmentos de ADN de cromosomas antiguos sobrevivir durante 52,000 años con su estructura tridimensional intacta? Después de todo, en 1905 – su ‘annus mirabilis’, o ‘año milagroso’ – Albert Einstein publicó un artículo calculando la velocidad a la que tienden a moverse las pequeñas partículas, como podrían ser fragmentos de ADN, a través de una sustancia. “El trabajo de Einstein hace una predicción muy simple sobre los fósiles de cromosomas antiguos: en circunstancias normales, no deberían existir,” observa la Dra. Dudchenko. “Y, sin embargo, aquí están. ¡Era un misterio de la física!”.

Para explicar esta aparente contradicción, el equipo de investigación se dio cuenta de que los cromosomas fósiles estaban en un estado muy especial, que se asemeja mucho al estado de las moléculas en el vidrio. “El vidrio es muy parecido al cristal de tu ventana: es rígido, pero no es un cristal ordenado,” sostiene el Dr. Erez Lieberman Aiden, coautor correspondiente del estudio, director del Center for Genome Architecture y profesor en el Baylor College of Medicine. “Si haces zoom en las partículas individuales, un trozo de vidrio es básicamente como un atasco de tráfico a escala nanométrica, en un mundo donde no hay carriles. Las partículas individuales, o los fragmentos individuales de ADN antiguo, simplemente no tienen a dónde ir en esa situación, aunque esperemos miles y miles de años.”

La idea de que los restos del mamut, que se encontraron preservados en el permafrost siberiano, se conservaron en un estado similar al vidrio no es tan descabellada. Sin darse cuenta, muchas civilizaciones han desarrollado formas de inducir esta “transición vítrea” en sus alimentos como una forma de conservarlos, generalmente mediante una combinación de enfriamiento y deshidratación. Esto sucede en algunos alimentos que todos conocemos, como la carne seca o cecina que son más quebradizos que el alimento original, pero que duran mucho más. Y es por eso por lo que la transición vítrea se ha convertido en un concepto clave para la comunidad científica en la alimentación moderna. Esencialmente, el equipo de investigación descubrió que los fósiles de cromosomas habían quedado atrapados dentro de un trozo de carne seca de mamut liofilizada.

“Confirmamos esta teoría haciendo experimentos con carne seca de ternera, que es mucho más fácil de encontrar que la carne seca de mamut lanudo,” explica la Dra. Cynthia Pérez Estrada, coautora principal del estudio e investigadora en The Center for Genome Architecture y en el Rice University’s Center for Theoretical Biological Physics. “Le disparamos con una escopeta. Pasamos sobre ella con un coche. Hicimos que un ex lanzador de los Houston Astros le lanzara una bola rápida. En cada ocasión, la carne seca se rompía en pequeños fragmentos, haciéndose añicos como un cristal. Pero a nanoescala, los cromosomas estaban intactos, sin cambios. Esa es la razón por la cual estos fósiles sobrevivieron. Es la razón por la que estos fósiles estaban allí, cincuenta y dos mil años después, esperando a que los encontráramos.”

» Artículo de referencia:  Sandoval-Velasco, Marcela, et al. ‘Three-Dimensional Genome Architecture Persists in a 52,000-Year-Old Woolly Mammoth Skin Sample’. Cell, vol. 187, no. 14, July 2024, pp. 3541-3562.e51. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.002

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Obra de la artista Binia De Cahsan para la portada de la revista Cell.