Xavier Salvatella, investigador ICREA del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), en colaboración con científicos de la Universidad de Florencia, Italia, describen una protección molecular que contiene la proteína Receptor de Andrógenos, que los afectados por la Enfermedad de Kennedy tienen mutada y les causa atrofia muscular progresiva. El descubrimiento –publicado en la revista Biophysical Journal del grupo Cell–  aporta un conocimiento molecular profundo que conduce a nuevos estudios y sitúa a los científicos más cerca de una diana terapéutica para Kennedy.

En la enfermedad de Kennedy, las células musculares y las neuronas motoras, que están conectadas a los músculos, se dañan y mueren debido a la acumulación en su interior de fibras de receptores de andrógenos. «Para todas las enfermedades que implican agregados, como el Alzheimer o el Parkinson, hay muchos aspectos que desconocemos aún, y en Kennedy es peor porque además es minoritaria», explica Xavier Salvatella, jefe del Laboratorio de Biofísica Molecular en el IRB Barcelona. 

Esta enfermedad de herencia genética aparece en edad adulta avanzada, afecta uno de cada 40.000 hombres y genera el deterioro progresivo de todos los músculos. Aunque no es mortal es muy debilitante, y el 20% de los afectados acaban por necesitar silla de ruedas.

La mutación que tienen los afectados de Kennedy provoca una cola repetida y desmesurada de un determinado aminoácido, la glutamina, que causa el mal funcionamiento del Receptor de Andrógenos. Esta proteína, que activa la hormona testosterona, es la encargada de disparar el programa genético que favorecerá los atributos diferenciales de los hombres: más pelo, voz grave, manos más grandes, etc.

En la adolescencia, los chicos afectados por la mutación y en función del grado no desarrollan plenamente el fenotipo masculino pero no suele haber diagnóstico, y en una segunda etapa, ya entrada la edad adulta, es cuando comienza la degeneración muscular. «Se sabe que cuanto más larga es la cola de glutaminas, antes aparece la atrofia. Lo que no se entendía del todo y ahora este trabajo nos puede ayudar a entender es por qué el efecto pernicioso se iniciaba a partir de 38 aminoácidos de glutamina».

Los científicos han estudiado por primera vez la proteína real en tubo de ensayo y, gracias al acceso a una de las principales infraestructuras europeas de Resonancia Magnética Nuclear, situada en la Universidad de Florencia, han podido observar que justo a lado de la cola de glutaminas hay una región formada por cuatro aminoácidos de leucina que mitigan los efectos de la mutación.

Salvatella, con financiación de la Fundación La Marató de TV3 y una ERC Consolidator Grant del Consejo Europeo de Investigación, busca entender la secuencia de eventos moleculares que provocan la formación de agregados de Receptor de Andrógenos y determinar las regiones de la secuencia de la proteína que son responsables de la agregación para identificar dianas válidas por donde atacar y evitarla. El trabajo de Salvatella indica que conocer a fondo las diferentes secuencias de las proteínas y cómo se influencian entre ellas puede ofrecer nuevas dianas terapéuticas. El investigador del IRB Barcelona tiene varias líneas de investigación sobre Kennedy. Sus trabajos implican desarrollo de metodología, estudios con ratones y estudios con chaperonas, unas proteínas que se unen a cualquier proteína que esté a punto de agregar. «Este es el primer artículo de una serie donde poco a poco podremos explicar cómo creemos que se desarrolla Kennedy y señalar soluciones terapéuticas

La primera firmante del trabajo es la iraní Bahareh Eftekharzadeh, quien ha realizado el doctorado en el IRB Barcelona con una beca del programa internacional “la Caixa”, y actualmente desarrolla el postdoctorado en la Universidad de Harvard. El laboratorio también cuenta con financiación del Ministerio de Economía y Competitividad complementado con fondos europeos FEDER, y de la Generalitat de Catalunya.

• Artículo de referencia:
Sequence Context influences the Structure and Aggregation Behavior of a PolyQ Tract. B. Eftekharzadeh, A. Piai, G. Chiesa, D. Mungianu, J. García, R. Pierattelli, E. C. Felli, and X. Salvatella. Biophysical Journal (7 June 2016). Doi: 10.1016/j.bpj.2016.04.022.