Nuage Therapeutics, una start-up biotecnològica ubicada al Parc Científic de Barcelona (PCB-UB), ha obtingut un finançament de 2,7 milions d’euros per part de l’Agència Estatal de Recerca (AEI) del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats dins el programa d’R+D+i “Proyectos en colaboración público-privada”. Aquest finançament donarà suport a un projecte de recerca centrat en el desenvolupament d’un nou fàrmac contra el subtipus més comú de càncer de pulmó microcític (SCLC-A), en col·laboració amb el Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO), el Laboratori Europeu de Biologia Molecular (EMBL Barcelona) i el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO).

El consorci ja ha iniciat el desenvolupament de la teràpia innovadora NTX-A, un fàrmac pioner dirigit a la proteïna ASCL1, clau en l’aparició del tipus més freqüent de càncer de pulmó de cèl·lules petites (SCLC-A), associat a un perfil neuroendocrí molt marcat i amb una ràpida progressió tumoral que es tradueix en un comportament clínic especialment agressiu.

«Aquest ajut valida el nostre enfocament per abordar les proteïnes intrínsecament desordenades (IDPs) i accelera la nostra missió d’impulsar una nova generació de teràpies de precisió transformadores per als càncers agressius amb opcions de tractament limitades», afirma el Dr. Stuart Hughes, CEO de Nuage Therapeutics.

La spin-off de l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona) es dedica al descobriment de nous fàrmacs dirigits a proteïnes intrínsecament desordenades (IDPs), unes dianes terapèutiques tradicionalment considerades intractables relacionades amb malalties greus com el càncer i que fins ara s’havien mantingut fora de l’abast dels tractaments convencionals.

«Ens entusiasma ser un soci clau en aquest projecte i aportar l’experiència en el desenvolupament d’organoides que tenim a l’EMBL Barcelona. És a través de col·laboracions interdisciplinàries com aquesta que podem avançar de manera efectiva en el camp de la recerca del càncer», explica Talya Dayton, líder del grup a l’EMBL Barcelona. Dayton i el seu equip lideraran el desenvolupament de models de laboratori avançats anomenats organoides tumorals derivats de pacients (PDTOs), que es cultiven directament a partir del teixit tumoral dels pacients per imitar de prop els tumors reals. Un cop desenvolupats, els organoides es classificaran segons els subtipus moleculars i l’estat de l’ASCL1 per provar inhibidors de proteïnes i la seva capacitat d’aturar el creixement tumoral. Els efectes dels fàrmacs s’avaluaran mitjançant la supervivència cel·lular, l’activitat gènica, l’expressió de l’ASCL1 i la toxicitat, cosa que ajudarà l’equip a identificar els candidats més eficaços i segurs per al seu futur desenvolupament preclínic.

«L’objectiu principal del projecte és inhibir la proteïna ASCL1, una proteïna que no només dona nom a un subtipus de càncer de pulmó de cèl·lules petites, l’SCLC-A, sinó que també se sap que impulsa aquesta malaltia», indica el Dr. Marcos Malumbres, director del Programa d’oncologia de sistemes i cap del laboratori de Cicle Cel·lular i Càncer al VHIO. «No obstant això, també sabem que els tumors agressius evolucionen, especialment sota certs tractaments, i poden perdre la dependència de l’ASCL1. Investigarem aquests mecanismes d’evolució tumoral i resistència als inhibidors de l’ASCL1 per aconseguir una aplicació futura millor d’aquest tipus de teràpies a la clínica», ha apuntat.

Innovació per a proteïnes “intractables”

Una gran proporció del proteoma humà conté proteïnes que presenten alts nivells de desordre estructural intrínsec i, per tant, no són adequades per als mètodes convencionals de descobriment de fàrmacs. Al voltant del 40 % de les proteïnes humanes inclou regions intrínsecament desordenades (IDRs). Aquestes regions —i, en alguns casos, proteïnes senceres— no adopten una estructura tridimensional fixa i estable, sinó que romanen flexibles i dinàmiques, com «cadenes moleculars» en constant moviment. Aquesta flexibilitat els permet interactuar amb moltes altres molècules i participar en processos cel·lulars molt variats, encara que també les converteix en dianes esquives per als medicaments tradicionals.

En el càncer, aquesta propietat té una rellevància especial, perquè moltes proteïnes implicades en l’aparició i la progressió tumoral —com els factors de transcripció oncogènics— presenten un alt grau de desordre estructural. Aquestes proteïnes regulen l’activitat de nombrosos gens i controlen processos com ara la divisió i la diferenciació cel·lular, però la seva naturalesa flexible les manté fora de l’abast dels enfocaments terapèutics clàssics, la qual cosa representa un dels grans reptes de la biomedicina actual.

Nuage Therapeutics ha desenvolupat una tecnologia innovadora que permet estudiar les proteïnes intrínsecament desordenades (IDPs), quan adopten temporalment formes més ordenades, en les quals són susceptibles de ser reconegudes i inhibides per fàrmacs. Aquesta estratègia obre una nova via per dissenyar teràpies contra proteïnes que fins ara es consideraven inabastables amb fàrmacs.

La plataforma patentada de l’empresa permet aprofundir en les estructures de les IDPs adoptades temporalment, que són rellevants en el context cel·lular natiu. Això permet als investigadors dissenyar fàrmacs capaços de reconèixer-les i actuar sobre elles, cosa que abans era impossible. Aquest descobriment representa un canvi de paradigma en el descobriment de fàrmacs, convertint el “desordre” proteic en una oportunitat terapèutica. Durant anys, aquestes proteïnes es consideraven dianes inabastables a causa de la seva flexibilitat i de la dificultat de controlar la seva funció amb compostos tradicionals.

Una nova estratègia per al càncer de pulmó més agressiu

Entre les malalties que podrien beneficiar-se d’aquesta tecnologia destaca el càncer de pulmó de cèl·lules petites (SCLC-A), una de les formes més agressives i difícils de tractar. Tot i els avenços en immunoteràpia i quimioteràpia, les opcions de tractament continuen sent limitades i la supervivència dels pacients amb prou feines ha millorat en les últimes dècades.

En el càncer, moltes proteïnes implicades en l’aparició i la progressió tumoral —com els factors de transcripció oncogènics— presenten un alt grau de desordre estructural. Aquestes proteïnes regulen l’activitat de nombrosos gens i controlen processos com ara la divisió i la diferenciació cel·lular, però la seva naturalesa flexible les manté fora de l’abast dels enfocaments terapèutics clàssics, la qual cosa representa un dels grans reptes de la biomedicina actual. En aquest tipus de tumor pulmonar, la proteïna ASCL1 impulsa el creixement i la supervivència de les cèl·lules canceroses. Reactiva gens del desenvolupament nerviós que, fora de control, alimenten l’expansió de la malaltia.

En aquest context, Nuage Therapeutics està obrint una nova via per atacar el càncer de pulmó de cèl·lules petites de tipus SCLC-A, un subtipus responsable d’una part significativa dels casos de càncer de pulmó de cèl·lules petites i que no té tractaments eficaços. La seva tecnologia podria aconseguir que la proteïna ASCL1 adopti de manera transitòria una estructura estable, fet que permetria identificar molècules que s’hi uneixin i en neutralitzin l’activitat oncogènica.

Més enllà d’aquest tumor, l’avenç de Nuage Therapeutics podria estendre’s a altres malalties impulsades per proteïnes desordenades, cosa que consolidaria una nova frontera en el desenvolupament racional de fàrmacs.