Investigadores del IRB Barcelona, con sede en el Parque Científico de Barcelona, han descubierto patrones inesperados en los riesgos de mutación entre individuos, revelando 13 patrones genómicos diferentes. El estudio, publicado en la revista Nature Cancer, proporciona información crucial sobre la evolución del cáncer, identifica los genes más afectados por los cambios en el riesgo de mutación y aporta nuevos conocimientos sobre la relación dinámica entre la proliferación celular, las mutaciones y las alteraciones epigenéticas.

Las mutaciones, que ocurren constantemente en cada célula de nuestro cuerpo, son un factor clave que contribuye al cáncer, al envejecimiento y a la neurodegeneración. Si bien la exposición a las sustancias químicas mutagénicas o errores en los procesos celulares durante la replicación del ADN contribuyen a dichas mutaciones, la distribución exacta y los patrones a lo largo de los cromosomas humanos han sido un misterio hasta ahora.

El Dr. Fran Supek, investigador ICREA y jefe del Laboratorio de Ciencia de Datos del Genoma del IRB Barcelona, y Marina Salvadores, estudiante de doctorado en el mismo grupo, han indagado en el campo de las mutaciones del ADN, revelando patrones inesperados que diferencian a los individuos en términos de riesgos de mutación.

En trabajos anteriores del laboratorio se identificó una especie de «corrector ortográfico genómico»: un mecanismo de reparación del ADN que dirige la atención a partes esenciales de los cromosomas humanos, reduciendo los riesgos de mutación. A partir de esta base, el presente estudio tuvo como objetivo desentrañar si los individuos presentan diversos riesgos de mutación y, de ser así, qué mecanismos impulsan estas diferencias.

«Esta investigación no sólo amplía nuestra comprensión acerca de los factores que influyen en la distribución de la tasa de mutación, sino que además tiene importantes implicaciones para la comprensión de la evolución del cáncer, las estrategias terapéuticas y los avances en la medicina regenerativa», explica el Dr. Supek.

Un análisis de big data genómica

Para abordar estas cuestiones, los investigadores realizaron un análisis exhaustivo de las secuencias del genoma de más de 4.000 tumores procedentes de diversos órganos. A diferencia de estudios anteriores, que se centraban en los riesgos de mutación específicos de los tejidos, esta investigación se centró específicamente en las diferencias entre individuos en cuando a la susceptibilidad a las mutaciones.

Mediante un enfoque de big data genómico, el equipo utilizó algoritmos de aprendizaje automático para identificar patrones recurrentes en los segmentos cromosómicos.

Así descubrieron 13 patrones distintos, 10 de los cuales corresponden a diferentes tipos de tejido. Los tres patrones restantes, inesperadamente, se observaron en casi todos los tejidos humanos, lo que revela que la densidad de mutaciones en genes específicos varía significativamente entre individuos.

Conectar los puntos

Para comprender los patrones inesperados, los investigadores examinaron datos adicionales, entre ellos, la expresión genética y las aberraciones genéticas de las células cancerosas.

El análisis reveló una correlación sorprendente entre una mayor proliferación celular y alteraciones en los riesgos de mutación. Se identificaron disrupciones en dos genes supresores de tumores esenciales: TP53 y RB1, (conocidos por regular el ciclo de división celular), como factores clave de las variaciones en los riesgos de mutación de los cromosomas.

Estos segmentos cromosómicos no solo presentaban riesgos de mutación alterados, sino también una «remodelación» de grandes regiones cromosómicas que normalmente son inactivas. «Esta remodelación, correlacionada con una mayor proliferación celular, reflejó los cambios en los riesgos de mutación, lo que aporta una visión única acerca de la interacción entre las mutaciones y las alteraciones epigenéticas», detalla Marina Salvadores, primera autora del estudio.

Descodificar la evolución del cáncer

Las implicaciones de este estudio se extienden más allá de la investigación fundamental. Al identificar qué genes causantes de cáncer se ven más afectados por los cambios en el riesgo de mutación entre individuos, los investigadores han proporcionado una hoja de ruta para anticipar la trayectoria de la evolución del cáncer.

Este conocimiento resulta especialmente relevante para predecir las respuestas a las terapias del cáncer, ya que puede ayudar a prever el desarrollo de mutaciones de resistencia a los medicamentos.

El estudio también aporta información valiosa sobre la epigenética de las células humanas, y destaca el hecho de que el epigenoma sufre cambios drásticos en respuesta a una proliferación celular aumentada o alterada. Este conocimiento tiene potenciales implicaciones para la reprogramación celular y la medicina regenerativa, lo que abre nuevas vías para futuras investigaciones e intervenciones terapéuticas.

Este proyecto de investigación ha obtenido financiación del ERC (European Research Council) y del Ministerio de Ciencia e Innovación de España.

» Artículo de referencia: Salvadores, M., Supek, F. Cell cycle gene alterations associate with a redistribution of mutation risk across chromosomal domains in human cancers. Nat Cancer (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-023-00707-8

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