Un estudi liderat per CeMM-AITHYRA a Viena, amb la contribució de l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona), amb seu al Parc Científic de Barcelona, revela que els inhibidors de quinases no només bloquegen l’activitat enzimàtica sinó que també poden accelerar la degradació de les proteïnes diana, revelant un mecanisme farmacològic àmpliament estès però prèviament ignorat. Les troballes, publicades a Nature, mostren que la degradació induïda per fàrmacs no és una raresa sinó una característica comuna i potencialment explotable de la farmacologia dels inhibidors de quinases.

Durant dècades, els inhibidors de quinases han estat un pilar de la teràpia contra el càncer, dissenyats per apagar enzims que alimenten el creixement cel·lular descontrolat. Però investigacions recents mostren que aquests fàrmacs poden anar més enllà: també poden provocar que les proteïnes diana siguin desmantellades per la cèl·lula, convertint-los en una eina més per al camp emergent de la degradació dirigida de proteïnes (TPD).

Les quinases de proteïnes són els interruptors moleculars de la cèl·lula. Controlen el creixement, la divisió, la comunicació i la supervivència afegint grups fosfat a altres proteïnes. Quan aquests interruptors queden encallats en posició “encesa”, poden impulsar el càncer i altres malalties. No és sorprenent que les quinases s’hagin convertit en una de les famílies de dianes farmacològiques més importants de la medicina moderna: avui, més de 80 inhibidors de quinases són aprovats per la FDA i gairebé el doble es troben en desenvolupament clínic.

Aquests fàrmacs van ser dissenyats per bloquejar l’activitat enzimàtica. Però un nou estudi liderat pel CeMM, el Centre de Recerca en Medicina Molecular de l’Acadèmia de Ciències d’Àustria (Viena), l’Institut AITHYRA d’Intel·ligència Artificial en Biomedicina (Viena) i l’Institut de Recerca Biomèdica (Barcelona), juntament amb socis a Europa, els Estats Units i la Xina, revela un gir sorprenent: els inhibidors de quinases també poden accelerar la degradació de les proteïnes que ataquen.

Com a part del consorci internacional, els científics de l’IRB Barcelona van tenir un paper clau en la definició del marc analític que sustenta aquests resultats. El Dr. Patrick Aloy, el Dr. Martino Bertoni i el Dr. Arnau Comajuncosa-Creus van desenvolupar l’estratègia de puntuació del cribratge i van supervisar l’anàlisi de dades associada, que va permetre la identificació sistemàtica d’esdeveniments de degradació en tota la biblioteca d’inhibidors.

“Aquests resultats redefineixen la manera com pensem sobre els inhibidors de quinases. Reconèixer la degradació proteica com a part del seu mecanisme amplia les possibilitats de dissenyar teràpies que eliminin de manera més efectiva proteïnes responsables de malaltia”, afirma el Dr. Patrick Aloy, professor ICREA i cap del Laboratori de Bioinformàtica Estructural i Biologia de Xarxes de l’IRB Barcelona.

Una mirada sistemàtica a un fenomen ignorat

Ja havien aparegut indicis que suggerien que els inhibidors podien desestabilitzar les seves dianes, però l’abast i els mecanismes no estaven clars. Per abordar-ho, els investigadors van perfilar sistemàticament 98 quinases amb una biblioteca de 1.570 inhibidors, monitorant l’abundància proteica al llarg del temps. El resultat va ser sorprenent: 232 compostos van reduir els nivells d’almenys una quinasa, afectant 66 quinases diferents.

Alguns casos van seguir la ruta coneguda de la denominada “privació de xaperones”, on la unió de l’inhibidor impedeix que la xaperona estabilitzadora HSP90 protegeixi les seves quinases. Però molts altres no. En lloc d’això, l’equip va descobrir un principi mecanístic compartit: els inhibidors poden empènyer les quinases cap a estats alterats —per canvis en activitat, localització o assemblatge— que són inestables de manera natural i que, per tant, la cèl·lula elimina més ràpidament a través dels seus circuits proteolítics.

“La degradació induïda per inhibidors resulta ser sorprenentment estesa”, afirma la Dra. Natalie Scholes, investigadora postdoctoral sènior a CeMM i primera autora de l’estudi. “Les petites molècules no només bloquegen l’activitat de les quinases: poden desplaçar proteïnes cap a conformacions que la cèl·lula reconeix com a inestables. Això vol dir que els inhibidors poden actuar alhora com a degradadors.”

Tres casos d’estudi, un principi unificador

Per disseccionar aquests mecanismes, els investigadors es van centrar en tres quinases amb destins molt diferents: un exemple va mostrar que LYN va ser eliminada en qüestió de minuts quan un inhibidor va activar el seu interruptor natural d’inestabilitat; un altre exemple va mostrar que BLK es va degradar només després de ser alliberada de la membrana cel·lular cap al citosol per un complex proteasa unit a membrana; i un tercer exemple va mostrar que RIPK2 va ser eliminada després de formar grans agregats proteics que la cèl·lula va reconèixer i va eliminar mitjançant la seva maquinària de reciclatge. Junts, aquests casos il·lustren una regla més àmplia: els inhibidors poden potenciar les vies endògenes de degradació, empenyent les quinases cap a estats inestables que la maquinària de control de qualitat elimina.

“Aquest estudi demostra que la degradació no és una anomalia sinó part de l’espectre farmacològic dels inhibidors de quinases”, afirma el Dr. Georg Winter, director de l’Institut AITHYRA en IA Biomèdica, investigador principal associat a CeMM i autor sènior de l’estudi. “Comprendre aquesta dimensió pot ajudar-nos a dissenyar millors fàrmacs que no només silenciïn quinases sinó que les eliminin totalment—i en alguns casos pot explicar efectes inesperats de teràpies existents.”

» Article de referència: Inhibitors supercharge kinase turnover web de l’IRB Barcelona [+] native proteolytic circuits. Natalie S. Scholes, Martino Bertoni, Arnau Comajuncosa-Creus, Katharina Kladnik, Xuefei Guo, Fabian Frommelt, Matthias Hinterndorfer, Hlib Razumkov, Polina Prokofeva, Martin P. Schwalm, Florian Born, Sandra Roehm, Hana Imrichova, Brianda L. Santini, Eleonora Barone, Caroline Schätz, Miquel Muñoz i Ordoño, Severin Lechner, Andrea Rukavina, Iciar Serrano, Miriam Abele, Anna Koren, Stefan Kubicek, Stefan Knapp, Nathanael S. Gray, Giulio Superti-Furga, Bernhard Kuster, Yigong Shi, Patrick Aloy & Georg E. Winter Nature (2025) DOI: 10.1038/s41586-025-09763-9

» Enllaç a la notícia: web de l’IRB Barcelona [+]