El subdirector del IRB Barcelona es un referente internacional en regulación génica. Su carrera se ha centrado en los procesos de traducción de proteínas, esenciales para la función celular y relacionados con el desarrollo de enfermedades como el cáncer. Su reciente hallazgo sobre los mecanismos moleculares involucrados en el autismo ha abierto nuevas perspectivas de investigación. Actualmente, lidera el grupo de Regulación de la Traducción en el IRB Barcelona y es miembro activo de la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO).

Tu investigación en biología molecular se ha centrado principalmente en el cáncer. ¿De qué manera el estudio de la regulación de la producción de proteínas ayuda a comprender mejor la aparición de esta enfermedad y qué ventajas ofrece este enfoque frente a otros métodos de investigación?

La mayoría de las enfermedades se originan a partir de una expresión incorrecta de los genes a nivel proteico, un proceso que implica múltiples pasos. El ADN debe transcribirse en ARN, que luego pasa por splicing, llega al citoplasma y allí los ribosomas lo traducen en proteínas, responsables de ejecutar las funciones celulares. Aunque la transcripción se ha estudiado más ampliamente, está claro que cada uno de estos pasos tiene un potencial regulador similar y qué fallos en cualquiera de ellos pueden causar enfermedades. En algunos casos, un paso puede tener un papel más destacado que otro, pero al final todos participan. Nuestro equipo es uno de los que contribuyen al estudio de la regulación post-traduccional en el IRB, campos poco valorados desde el punto de vista terapéutico, pero donde pueden existir muchas oportunidades para el desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas.

¿Te refieres a la creación de empresas o proyectos empresariales en el ámbito terapéutico, o a algo más fundamental, como los grupos de investigación?

Se trata de una subrepresentación que abarca desde el ámbito académico hasta el clínico. Son pocas las terapias aprobadas o que han llegado a los pacientes con splicing o traducción como diana, y aún menos las empresas que investigan compuestos enfocados en estos procesos, lo que refleja la misma proporción que se observa en los artículos publicados; es un problema de base. Existen algunos ejemplos exitosos de empresas especializadas en la modificación del splicing alternativo para enfermedades neuromusculares y neurodegenerativas—condiciones previamente intratables en las que se había fracasado—que ahora cuentan con tratamientos clínicos que están logrando un éxito notable.

¿Crees que ha sido una evolución natural dentro del estudio de la biología molecular? Es decir, ¿era necesario empezar por ahí para poder llegar a vuestro campo?

Creo que se debe a que las técnicas de los pasos iniciales estaban más refinadas. Al ser las primeras etapas, son más fáciles de detectar, mientras que los pasos posteriores implican más “ruido” y requieren técnicas más complejas, y por eso se han desarrollado menos.

Hablando de tecnología, entiendo que los avances de los últimos años también han facilitado vuestra investigación…

Desde luego, aunque las técnicas para estudiar cambios transcripcionales siempre van un paso por delante. La tecnología de secuenciación de una sola célula o la transcriptómica espacial nos permite ver cosas que antes ni nos podíamos imaginar, pero solo funcionan a nivel de transcripción. A nivel post-transcripcional todavía no están lo suficientemente desarrolladas y aún no podemos utilizarlas. Y esto ocurre por la razón que comentaba antes: son más difíciles de implementar. Es decir, uno de los motivos por los que este campo está poco explorado es porque la tecnología necesaria para estudiarlo va retrasada en comparación con otros.

Has estudiado tanto el desarrollo embrionario como las células adultas. ¿Qué os motivó a investigar su papel en enfermedades como el cáncer?

En las primeras etapas del desarrollo embrionario no hay transcripción. Los genes necesarios para las primeras divisiones celulares se almacenan como ARN materno en el óvulo, representando hasta el 80% del genoma. A medida que avanza el desarrollo, se activan ARNs específicos que producen proteínas. La regulación del desarrollo embrionario temprano se realiza a nivel de traducción, lo que ha atraído el interés de muchos grupos de investigación. Descubrimos que algunos de los mecanismos presentes durante las divisiones embrionarias se repiten en las divisiones somáticas de los adultos, ayudando a comprender procesos como la homeostasis y la regeneración celular. También observamos que ciertos mecanismos del desarrollo embrionario, que desaparecen en la edad adulta, se reactivan en los tumores, ofreciendo un nuevo ángulo terapéutico.

¿Cómo puede el estudio de la regulación de la traducción génica contribuir al desarrollo de nuevas terapias?

Existen más de 500 proteínas que se unen a ARN en las células, lo que significa que el 80% del genoma se ve afectado por la regulación post-transcripcional. Nuestro equipo estudia una familia de proteínas, CPEB1, CPEB2, CPEB3 y CPEB4, que regulan el 20% del genoma. Aunque hay pocas terapias aprobadas en este campo hasta ahora poco explorado, la regulación traduccional ofrece un gran potencial terapéutico. A diferencia de la transcripción, que funciona como un interruptor, la traducción actúa como un reóstato, modulando la expresión génica con mayor precisión, permitiendo un control más exacto del tratamiento y generando potencialmente menos efectos secundarios (por ejemplo, afectando más a la célula tumoral y menos al tejido sano). Además, es clave en las neuronas, donde permite una expresión localizada en las sinapsis que la regulación transcripcional por sí sola no podría lograr.

Cuando mencionas terapias más sutiles, ¿te refieres a un enfoque más personalizado?

Más específicas. Es decir, terapias que ataquen más a la célula tumoral y menos a la célula sana. Las terapias personalizadas tratan a cada paciente como un caso único, y durante un tiempo fueron un gran enfoque. Pero creo que ahora están perdiendo fuerza, en parte porque son muy difíciles de implementar. Un sistema sanitario donde cada paciente requiera una terapia distinta quizá no sea sostenible. Por eso, el enfoque vuelve a centrarse en terapias pan-cáncer, que permiten tratar no solo a muchos pacientes con el mismo tipo de tumor, sino también a distintos tipos de tumores.

Uno de vuestros objetivos es entender cómo se regulan algunos de los procesos fundamentales de la vida, como el desarrollo embrionario. ¿Significa esto que podríamos prevenir alteraciones celulares o trastornos del desarrollo antes del nacimiento?

Detectar cualquier anomalía en el embrión es muy complicado, y en los pocos casos en los que se puede hacer, las técnicas solo permiten observar los genes o la transcripción, pero nunca la regulación post-transcripcional. Creo que actualmente no existe ninguna herramienta que nos permita detectar problemas post-transcripcionales en el embrión, aunque sí es posible al nacer. Una limitación de los problemas neuronales causados por defectos post-transcripcionales es que no hay mutaciones, lo que significa que solo se pueden detectar en las neuronas, y un gran reto es la obtención de biopsias. Uno de los enfoques en los que trabajamos, junto con otros investigadores, es encontrar otro tipo de célula que pueda reflejar lo que ocurre en las neuronas a nivel post-transcripcional. Esto no es fácil, pero parece que sí que hay algo de esperanza. Detectar mutaciones es más sencillo, porque en muchos casos la mutación que afecta a la neurona también está presente en otras células, especialmente si ocurrió en la línea germinal o durante el desarrollo embrionario, y puede identificarse en varios tejidos. En cambio, a nivel post-transcripcional es más complicado, ya que esta regulación es más específica del tejido, lo que dificulta su detección fuera de las neuronas.

Vuestro equipo ha descubierto un mecanismo molecular relacionado con la proteína CPEB4 que podría explicar el autismo idiopático. ¿Qué perspectivas terapéuticas abre este descubrimiento?

Eric Kandel recibió el Premio Nobel de Medicina en 2000 por demostrar que la memoria a largo plazo se basa en la síntesis localizada de proteínas en las sinapsis. Las sinapsis son capaces de “recordar” si han sido previamente estimuladas, y lo hacen mediante el control traduccional regulado por la activación sináptica. La base de todo esto es que el ARN transcrito en el núcleo se exporta al citoplasma, se silencia, se transporta hasta la densidad postsináptica y se almacena allí en estado silencioso. Cuando la sinapsis se estimula, se activa la traducción de este ARN almacenado, produciendo las proteínas correspondientes. Este mecanismo es fundamental para la formación de la memoria a largo plazo.

En este sentido, durante mi postdoctorado en la Universidad de Massachusetts, descubrimos que la familia de proteínas CPEB, que estudio en el desarrollo embrionario, son las responsables de reprimir el ARN y transportarlo a la sinapsis. Años más tarde, junto con el grupo de neurobiología de José Lucas, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa en Madrid, descubrimos la implicación de las proteínas CPEB en el autismo y demostramos que CPEB4 tiene un microexón neuronal que se pierde en pacientes con autismo idiopático, lo que publicamos en Nature en 2018.

Sin embargo, no pudimos explicar por qué CPEB4 necesita este microexón específico en las neuronas ni cómo su pérdida afecta su función. Para profundizar en esta cuestión, colaboramos con Xavier Salvatella en el IRB Barcelona, lo que nos permitió publicar un segundo artículo en Nature a finales de 2024. Esta no es la línea principal de investigación de nuestros laboratorios; son proyectos sinérgicos que surgen de manera casual porque supimos ver su potencial. Actualmente, estamos en la fase de contactar con inversores y explorar si podemos dar los siguientes pasos hacia la aplicación clínica.

Cuando mencionas inversores, ¿debemos entender que os interesa poder crear algo a partir de esto?

En el punto en el que estamos, este hallazgo plantea una serie de preguntas muy interesantes desde el ámbito académico y biológico, pero también abre la puerta a posibles abordajes terapéuticos que ya no corresponderían tanto al entorno universitario, sino al de una posible spinoff. Aquí se abren dos líneas prometedoras. La primera es la diagnóstica: en teoría, si lográramos detectar la pérdida de este microexón, podríamos llegar incluso a predecir el grado de autismo, aunque, una vez más, nos enfrentamos a la dificultad de obtener biopsias cerebrales o encontrar otra celula que reflejase lo que ocurre en las neuronas. Es una vía que estamos empezando a explorar con vistas al desarrollo de herramientas diagnósticas. La segunda se basa en el conocimiento mecanístico profundo que hemos adquirido sobre este proceso, lo que nos permite imaginar terapias muy específicas, tanto dirigidas a la proteína como al ARN. En esta línea estamos trabajando ahora.

¿Cuáles son los planes futuros del IRB Barcelona para consolidarse como un referente en la investigación biomédica y qué áreas crees que serán prioritarias en los próximos años?

Somos un centro de investigación enfocado en biomedicina, con un alto porcentaje de nuestras publicaciones realizadas en colaboración con hospitales. Nos situamos en el ámbito de la investigación preclínica y postclínica, lo que nos acerca a los hospitales y nos permite abordar problemas biomédicos y de salud. Contamos con tres programas que reflejan esta orientación. Uno de ellos se centra en el cáncer, con un énfasis particular en la metástasis. Otro programa aborda el metabolismo y el envejecimiento, lo que no solo incluye el cáncer, sino también enfermedades hepáticas, degeneración inmune y alteraciones en los ritmos circadianos. El tercer programa se dedica a los mecanismos de las enfermedades, con el objetivo de entender los procesos subyacentes, en lugar de limitarse a describir síntomas. Queremos utilizar este conocimiento profundo para desarrollar nuevas terapias y enfoques innovadores. Una de las fortalezas del IRB es el uso de modelos preclínicos para estudiar enfermedades. Aunque el cáncer ha sido ampliamente investigado a nivel celular, sabemos que es un proceso complejo en el que la célula tumoral interactúa con su nicho, el sistema inmune y otros factores, como la inflamación sistémica. Este enfoque sistémico también es clave en el estudio del envejecimiento y el metabolismo, y constituye una de las grandes fortalezas del IRB, donde analizamos cómo las células interactúan entre sí a nivel sistémico y con un grado de detalle mecanístico muy profundo.

Tu llegada al IRB Barcelona en el año 2010 tenía por objetivo impulsar la investigación interdisciplinaria biomedicina del centro. ¿Cómo crees que habéis logrado este objetivo?

No sé si lo hemos logrado, pero sí que es cierto que todos los trabajos que hemos publicado han sido en colaboración con otros grupos del IRB Barcelona; creo que no hemos publicado ningún trabajo nosotros solos. Mi grupo aportó experiencia mecanística muy concreta que se ha beneficiado enormemente del conocimiento que había en el IRB de enfermedades. Esta confluencia entre grupos muy fuertes en estudio del cáncer y del metabolismo nos ha permitido acercar este conocimiento mecanístico y ahora hacemos una investigación mucho más próxima al paciente y a la enfermedad de lo que le hacíamos cuando llegamos al IRB. Pero lo hacemos porque colaboramos con la mitad de los grupos del IRB. Entonces, a nosotros nos ha aportado muchísimo el ambiente del IRB y estar tan cerca de la clínica, la preclínica y la posclínica con los hospitales de Barcelona. Quiero pensar que esto ha sido mutuo y que nosotros también le hemos aportado algo a los grupos que ya estaban en el IRB, pero desde luego para nosotros ha sido importantísimo. Si estuviéramos en otro sitio no estaríamos haciendo el tipo de investigación.

Eres subdirector del centro desde el 2018. Después de tantos años dedicado a la investigación, ¿qué te motivó a asumir este cargo? ¿Crees que los científicos deberían estar más involucrados y ser más conscientes de los aspectos de la gestión?

Creo que deberían participar más en la planificación de la política científica. Ocupar un cargo de responsabilidad es una forma de involucrarse, pero no la única. Es fundamental que los científicos participen activamente en el desarrollo de políticas científicas, no solo de manera consultiva, sino tomando decisiones estratégicas para la comunidad científica. Ser subdirector es una manera de participar y desde mi posición quiero contribuir a que el IRB Barcelona siga siendo el centro que nos dejó Joan Guinovart, quien hizo un trabajo espectacular posicionando el centro internacionalmente. Francesc Posas, un científico excelente con mucha experiencia en gestión, ha tomado el relevo y yo intento contribuir como subdirector para que el instituto mantenga una trayectoria de calidad que le afiance come referente europeo en el campo de la biomedicina.