Un equipo internacional, liderado por el IRB Barcelona, con sede al PCB, ha descubierto un nuevo enfoque para bloquear la función del receptor de andrógenos -un factor de transcripción clave en el cáncer de próstata- basado en su propensión a formar condensados. Los resultados, descritos en Nature Structural & Molecular Biology, establecieron las bases para la fundación en 2021 de Nuage Therapeutic como spinoff del IRB Barcelona y ICREA. Gracias al potencial de su ciencia, la compañía – con sede en el Parque Científico de Barcelona- cerró una ronda semilla de 12 M€ en  2023.

La mayoría de las oncoproteínas humanas pertenecen a una clase de proteínas llamadas “factores de transcripción”, pero hasta ahora no se había conseguido diseñar medicamentos para bloquear o amplificar su efecto.

Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que se unen al ADN, activan o desactivan genes y controlan la velocidad a la que se transcribe el ADN en ARN mensajero, necesario para la síntesis de proteínas. Debido a su papel central en el control de la formación de nuevas proteínas, muchas enfermedades pueden atribuirse a factores de transcripción desregulados.

Inhibir su actividad, especialmente en el cáncer, ofrece un potencial terapéutico, pero muchos factores de transcripción esconden un as bajo la manga. Sus dominios de activación son intrínsecamente desordenados, lo que significa que carecen de una estructura tridimensional clara. La falta de una estructura 3D estable hace prácticamente imposible diseñar medicamentos que se unan a los dominios de activación.

Un equipo liderado por los investigadores del IRB Barcelona, Dr. Xavier Salvatella (Profesor de Investigación ICREA) y Dr. Antoni Riera (Profesor de la Universidad de Barcelona), y por el Dr. Denes Hnisz del Instituto Max Planck de Genética Molecular, y la Dra. Marianne D. Sadar del BC Cancer (Universidad de British Columbia, Canadá) se centró en la tendencia de las proteínas intrínsecamente desordenadas a formar condensados moleculares. Descubrieron que los mecanismos involucrados en la condensación podrían ser utilizados para inhibir la actividad del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata.

«La lógica que hemos seguido para optimizar un inhibidor del receptor de andrógenos podría ser explotada para inhibir otros factores de transcripción, lo que abre nuevas posibilidades para abordar necesidades médicas no cubiertas», explica el Dr. Salvatella, jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.

Imagen de super-resolución del receptor de andrógenos en células adenocarcinomas de próstata humana (MPI por la Genética Molecular) / IRB Barcelona.

» Más información: web del IRB Barcelona [+]

» Artículo de referencia: Basu, S., Martínez-Cristóbal, P., Frigolé-Vivas, M. et al. Rational optimization of a transcription factor activation domain inhibitor. Nat Struct Mol Biol (2023). DOI: 10.1038/s41594-023-01159-5