Investigadores del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), con sede en el Parque Científico de Barcelona, han revelado el mecanismo de multimerización —la unión de varias moléculas para formar estructuras complejas— del receptor de glucocorticoides, un proceso decisivo para su función fisiológica. El receptor de glucocorticoides (GR) es esencial para regular procesos vitales en diversos tejidos, por lo que comprender su estructura y funcionamiento a escala molecular es fundamental para poder diseñar medicamentos más eficaces y seguros. El estudio, publicado en la prestigiosa revista Nucleic Acids Research (NAR), abre una vía crucial para desarrollar fármacos más selectivos, capaces de modular esta asociación y, por tanto, minimizar efectos adversos graves, como la inmunosupresión o la pérdida ósea.

La investigación la ha liderado la investigadora Eva Estébanez-Perpiñá, profesora Serra Húnter en el Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biología y en el Instituto de Biomedicina (IBUB) de la Universidad de Barcelona, con sede en el Parque Científico de Barcelona (PCB). Las jóvenes investigadoras Andrea Alegre-Martí y Alba Jiménez-Panizo, también del IBUB, figuran como las primeras coautoras del trabajo.

El trabajo, que destaca por su perspectiva multidisciplinar, es fruto de una amplia colaboración nacional e internacional que ha reunido a equipos liderados por Gordon L. Hager, de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de los Estados Unidos, y Jaime Rubio Martínez y M. Núria Peralta Moreno, de la Facultad de Química y el Instituto de Química Teórica y Computacional (IQTCUB) de la UB, además de miembros del Servicio de Espectrometría de Masas del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), el Instituto de Ciencias de la Vid y del Vino (ICVV-CSIC), el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC) y la Universidad de Buenos Aires (Argentina).

Una proteína flexible con múltiples conformaciones

Durante décadas, la comunidad científica había considerado que el GR actuaba únicamente como monómero o como homodímero (es decir, una o dos copias del receptor). Este nuevo estudio rompe con el modelo tradicional y revela, por primera vez, que dentro del núcleo celular el receptor forma oligómeros de tamaño superior, principalmente formados por cuatro subunidades (tetrámeros).

«El receptor de glucocorticoides controla aproximadamente el 20 % del transcriptoma humano y es fundamental en la regulación de la glucemia, el metabolismo y la respuesta antiinflamatoria. This is, in fact, the first time that we present to the scientific community a coherent mechanism to explain how the GR associates within the cell nucleus. Esta es, de hecho, la primera vez que presentamos a la comunidad científica un mecanismo coherente para explicar cómo el GR se asocia dentro del núcleo celular. Estos resultados reafirman la importancia de continuar investigando para determinar experimentalmente las estructuras tridimensionales de las proteínas y sus complejos», explica la profesora Eva Estébanez-Perpiñá.

La formación de estos complejos se produce gracias a las interacciones descubiertas por el equipo, que son específicas del dominio de unión al ligando del GR. Si en un estudio previo (Nucleic Acids Research, 2022) el equipo identificó veinte formas diferentes de asociación entre las subunidades, el nuevo trabajo va más allá y define cuáles son las formas oligoméricas más relevantes para la función fisiológica del GR.

«La conformación activa del GR es claramente diferente del modelo tradicional que se había descrito para otros receptores nucleares», afirma el investigador y también autor de correspondencia, Pablo Fuentes-Prior, del IBUB. «Como ya publicamos en 2022, la unidad funcional es un homodímero no canónico que se asocia mediante las primeras hélices del dominio de unión a ligandos. Esto confirma que el GR tiene un funcionamiento anómalo en comparación con sus homólogos».

El nuevo estudio confirma que este dímero básico es imprescindible para la función transcripcional del receptor «y, además, funciona como una especie de bloque de construcción en un Lego molecular para formar estructuras más complejas». «Estas estructuras, mayoritariamente tetrámeros, son las que realmente representan la forma activa del GR cuando se une al ADN», subrayan Alegre-Martí y Jiménez-Panizo.

La conformación activa del GR demuestra una elevada plasticidad en la superficie de interacción entre dímeros. Esta flexibilidad le permite adoptar un abanico de estructuras más «abiertas» o más «cerradas». «Esta oscilación entre diferentes conformaciones es esencial para garantizar el correcto funcionamiento de la maquinaria transcripcional que el GR coordina», indica Fuentes-Prior.

Mutaciones que afectan al receptor de glucocorticoides

Las mutaciones en el gen del GR pueden alterar directamente el proceso de multimerización y, así, provocar formas aberrantes y la pérdida de funcionalidad de la proteína. Esto es lo que sucede en el síndrome de Chrousos, una enfermedad rara caracterizada por la resistencia a los glucocorticoides y por graves alteraciones inmunitarias, metabólicas y de crecimiento.

El estudio amplía el conocimiento sobre los mecanismos moleculares de la enfermedad asociados a estas mutaciones y presenta un catálogo exhaustivo de variantes patológicas, localizadas principalmente en la superficie del dominio de unión a ligandos. A diferencia de las mutaciones en el bolsillo de unión a la hormona —cuya patogenicidad ya se conocía—, este trabajo explica por primera vez el efecto de las mutaciones de residuos en la superficie del dominio asociadas a la resistencia a los glucocorticoides, hasta ahora sin una explicación clara. Algunas de estas mutaciones debilitan el dímero e interfieren en su formación. Más frecuentemente, las mutaciones incrementan la hidrofobicidad de la superficie del receptor, lo que fuerza la formación de estructuras más grandes (hexámeros y octámeros) con una actividad transcripcional reducida.

«Aparte de las enfermedades autoinmunes e inflamatorias, estos hallazgos abren nuevas vías para abordar patologías asociadas a disfunciones del GR, incluyendo el asma, el síndrome de Cushing o la enfermedad de Addison. En definitiva, nuestra investigación sienta las bases para el diseño de fármacos de precisión capaces de modular la función del GR con una especificidad sin precedentes», concluye el equipo investigador.

» Artículo de referencia: Alegre-Martí, Andrea et al. «The multimerization pathway of the glucocorticoid receptor». Nucleic Acids Research, octubre de 2025. doi: 10.1093/nar/gkaf1003

» Enlace a la noticia: web de la Universidad de Barcelona [+]