Una investigació de l’IBUB dona nous coneixements sobre la cohesina, la proteïna que forma llaços al genoma humà
Un nou estudi en què participen investigadors de l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB), amb seu al Parc Científic de Barcelona, liderats per la professora Eva Estébanez-Perpiñá, de la Facultat de Biologia de la Universitat de Barcelona (UB), dona noves descobertes sobre la proteïna que forma llaços en el genoma humà. La revista Nucleic Acids Research dedica la seva portada a aquesta recerca, en la que també han participat els experts Gordon L. Hager, dels Instituts Nacionals de la Salut (NIH) a Bethesda (Estats Units), i Franck Dequiedt, de la Universitat de Lieja (Bèlgica), i obre una nova perspectiva per entendre com el complex de cohesina és capaç d’acoblar-se a l’estructura de la cromatina i alterar l’expressió dels gens que causen les cohesinopaties.
La cohesina és una proteïna que forma un complex en forma d’anell que envolta i remodela la forma de la molècula de l’ADN. Es desplaça al llarg de l’ADN i forma uns llaços peculiars en el material genètic que determinen l’arquitectura del genoma i l’expressió dels gens. Algunes mutacions en els gens del complex de cohesina són les responsables de malalties minoritàries (cohesinopaties), com ara la síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) o la síndrome de Roberts, que afecten diversos òrgans i causen malformacions durant el desenvolupament.
Tot i això, desxifrar el funcionament de les cohesines, com es localitzen en punts concrets del genoma i el seu rol en el control de l’activitat de l’ADN és encara tot un repte científic en biologia molecular. La proteïna que fa possible el plegament del genoma formant llaços d’ADN està formada per quatre subunitats. «Fins ara, s’han descrit unes 25 proteïnes que regulen aquestes subunitats i la seva funció biològica», detalla la professora Eva Estébanez-Perpiñá, que dirigeix un equip integrat dins del grup d’investigadors de la Càtedra UB de Malalties Rares.
«En les cèl·lules humanes, es troben dues isoformes de cohesina diferents i es diferencien en la subunitat coneguda com STAG. Per això, s’han descrit la cohesina STAG-1 i la cohesina STAG-2. Aquestes isoformes es diferencien en la composició de les subunitats SMC1, SMC3 i SCC1/RAD21», explica la investigadora, que és membre del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la Facultat de Biologia.
Estudis previs havien descrit com la proteïna NIPBL (cohesin loading factor), unida a la proteïna MAU2, facilita que la cohesina pugui unir-se a uns punts concrets de l’ADN coneguts com a amplificadors genètics (enhancers). Aquestes regions genòmiques són seqüències d’ADN on té lloc la unió amb factors de transcripció, com és el cas dels membres de la superfamília de receptors nuclears. Ara, el nou treball revela com la proteïna NIPBL interacciona, d’una banda, amb la proteïna MAU2 i, d’altra banda, amb el receptor de glucocorticoides (GR), que és un factor de transcripció de la superfamília de receptors nuclears essencials per a les funcions cel·lulars.
«Aquest complex ternari NIPBL-MAU2-GR modula la transcripció, ja que facilita la interacció del receptor de glucocorticoids (GR) amb NIPBL i MAU2, que és el factor de càrrega de la cohesina. Quan GR interactua amb aquestes dues proteïnes, altera l’estructura de la cromatina i afecta el procés de l’expressió gènica», apunten Alba Jiménez-Panizo i Andrea Alegre-Martí (IBUB), coautores del treball amb una destacada participació en la recerca. Així, el complex ternari NIPBL-MAU2-GR esdevé clau per poder regular l’expressió dels gens que estan sota el control del receptor de glucocorticoides.
En el marc del treball, l’equip ha fet servir diverses tècniques capdavanteres de visualització per microscòpia de complexos moleculars a temps real que s’uneixen a la cromatina. També s’han aplicat tècniques complementàries de bioquímica i biofísica per analitzar el complex des de diferents perspectives estructurals i cel·lulars.
La síndrome de Cornelia de Lange
La nova recerca ajudarà a millorar els coneixements sobre la síndrome de Cornelia de Lange, causada per mutacions en els gens NIPBL, SMC1A, HDAC8, RAD21 i SMC3. «Aquestes mutacions afecten subunitats clau tant de la cohesina com de les proteïnes que regulen la seva organització i funció. Entendre els mecanismes moleculars mitjançant els quals els complexos no es formen correctament i fan que els cromosomes no estiguin organitzats de forma funcional és clau per entendre la malaltia», expliquen les investigadores.
El mecanisme descrit en aquest article apunta a la possibilitat que altres receptors nuclears puguin interactuar amb NIPBL de forma similar. En aquest context, l’equip continuarà explorant l’estat funcional del receptor de glucocorticoides (GR) i la biologia molecular dels complexes que forma a la cèl·lula, a més d’estudiar els mecanismes moleculars subjacents a malalties com l’asma i altres patologies autoimmunitàries.
» Article de referència: Gregory Fettweis, Kaustubh Wagh, Diana A Stavreva, Alba Jiménez-Panizo, Sohyoung Kim, Michelle Lion, Andrea Alegre-Martí, Lorenzo Rinaldi, Thomas A Johnson, Elise Gilson, Manan Krishnamurthy, Li Wang, David A Ball, Tatiana S Karpova, Arpita Upadhyaya, Didier Vertommen, Juan Fernández Recio, Eva Estébanez-Perpiñá, Franck Dequiedt, Gordon L Hager, Transcription factors form a ternary complex with NIPBL/MAU2 to localize cohesin at enhancers, Nucleic Acids Research, Volume 53, Issue 9, 22 May 2025, gkaf415, https://doi.org/10.1093/nar/gkaf415
» Més informació: web de l’Universitat de Barcelona [+]
