Investigadors del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG), ubicat al Parc Científic de Barcelona, han descobert que la capacitat de controlar gens a gran distància, al llarg de desenes de milers de lletres de l’ADN, va evolucionar fa entre 650 i 700 milions d’anys, molt probablement coincidint amb l’inici de la mateixa evolució animal, uns 150 milions d’anys abans del que es pensava. La investigació, publicada a la revista Nature juntament amb el Centre de Regulació Genòmica (CRG), desvela que aquesta innovació crítica per a la vida, es va originar en una criatura marina, l’ancestre comú de tots els animals actuals. 

El control genètic a llarga distància, anomenat regulació distal, es basa en el plegament físic de l’ADN  i proteïnes en bucles complexos, cosa que permet que regions allunyades del punt d’inici d’un gen puguin activar la seva funció. Aquesta capa addicional de control probablement va ajudar els primers animals multicel·lulars a formar tipus de cèl·lules i teixits especialitzats sense necessitat de crear nous gens.

Els autors de l’estudi van fer el descobriment explorant els genomes d’algunes de les branques més antigues de l’arbre genealògic animal, com les meduses bombeta (Mnemiopsis leidyi), els placozous, els cnidaris i les esponges, i van descobrir que aquesta innovació evolutiva es va originar probablement en una criatura marina, ancestre comú de tots els animals actuals, que va ser capaç de desenvolupar la capacitat de plegar l’ADN de forma controlada, creant bucles en l’espai tridimensional que van establir un contacte directe entre parts distants de l’ADN.

“Aquesta criatura podia reutilitzar la seva caixa d’eines genètica de diferents maneres, com una navalla suïssa, cosa que li va permetre afinar i explorar estratègies innovadores de supervivència. No esperàvem que aquest nivell de complexitat fos tan antic”, afirma la Dra. Iana Kim, primera autora de l’estudi i investigadora postdoctoral amb afiliació conjunta entre el CRG i el CNAG.

“Es pot descobrir molta biologia nova estudiant criatures marines estranyes. Fins ara, comparàvem seqüències de genomes, però gràcies a nous mètodes, ara podem analitzar quins mecanismes de regulació genètica controlen la funció del genoma entre espècies,” explica el professor de recerca ICREA Arnau Sebé-Pedrós, autor corresponent de l’estudi i líder de grup al Centre de Regulació Genòmica (CRG).

L’equip va utilitzar una tècnica anomenada Micro-C per mapar com es plega físicament l’ADN dins de les cèl·lules de cadascuna de les 11 espècies estudiades. Per fer-se’n una idea, el nucli de cada cèl·lula humana conté uns dos metres d’ADN. Els investigadors van analitzar 10.000 milions de fragments de dades de seqüenciació per construir amb detall el mapa 3D del genoma de cada espècie.

Tot i que no es va trobar cap evidència de regulació distal en els parents unicel·lulars de les criatures, els animals de branques primerenques com les meduses bombeta, els placozous i els cnidaris presentaven molts bucles. Només la medusa bombeta en tenia més de quatre mil repartits per tot el genoma. Aquest descobriment és sorprenent, ja que el seu genoma només conté uns 200 milions de lletres d’ADN. En comparació, el genoma humà conté 3.100 milions de lletres, i les nostres cèl·lules poden tenir desenes de milers de bucles.

Un altre camí per controlar l’ADN: les meduses fan servir una proteïna diferent de CTCF

L’estudi també va fer un altre descobriment sorprenent: molts animals són vertebrats. En les seves cèl·lules, els bucles estan controlats per CTCF, una proteïna arquitectònica que defineix límits i compartimenta els gens en diferents barris. És una unitat fonamental de l’arquitectura genòmica en mamífers, aus, rèptils, amfibis i peixos. No obstant això, els genomes dels animals de branques primerenques no codifiquen cap proteïna equivalent a la CTCF. En canvi, els autors van descobrir que les meduses bombeta utilitzen una altra proteïna arquitectònica que pertany a la mateixa família estructural. Aquest descobriment trenca la suposició que la regulació genòmica distal avançada requereix CTCF.

“És impressionant que s’hagi resolt el mateix problema utilitzant eines diferents. Gràcies a aquest treball, ara sabem que es poden utilitzar dues proteïnes diferents per unir fragments d’ADN distants en l’espai formant un bucle. No és meravellosa, l’evolució?” diu el professor de recerca ICREA Marc A. Martí-Renom, líder de grup al Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica i al Centre de Regulació Genòmica (CNAG).

Igual que les esponges i les meduses bombeta, els humans també estem formats pels mateixos blocs bàsics d’ADN. Avui dia, els nostres cossos depenen d’aquesta antiga innovació de regulació distal per ajudar a crear diferents tipus de cèl·lules a partir del mateix ADN, produint des de neurones fins a cèl·lules immunitàries. Quan aquests contactes fallen, poden sorgir malalties.

Traçant l’origen de la regulació distal fins a animals que van viure fa centenars de milions d’anys, els investigadors poden començar a reconstruir com es van formar les primeres versions de la regulació genòmica, aportant noves pistes sobre els principis fonamentals que governen les nostres cèl·lules i els nostres cossos avui. Això pot ajudar-nos a entendre on el sistema és robust i on és susceptible al fracàs, cosa que podria orientar noves perspectives mèdiques o teràpies.

» Article de referència: Kim, I.V., Navarrete, C., Grau-Bové, X. et al. Chromatin loops are an ancestral hallmark of the animal regulatory genome. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08960-w

» Enllaç a la notícia: web del CNAG [+]