Una recerca del Insitut de Rercerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona), amb seu al Parc Científic de Barcelona, i el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CSIC, USAL, FICUS) mostra que degradar la proteïna KRAS mutada mitjançant PROTACs indueix una ràpida regresió tumoral en models de ratolí amb adenocarcinoma de pulmó. El treball identifica mecanismes de resistència diferents als observats amb els inhibidors clàsics de KRAS, una troballa relevant per a la arribada dels primer degradadors de KRAS als assaigs clínics. 

KRAS és un dels oncogens més freqüentment alterats en càncer i està mutat en aproximadament un terç dels adenocarcinomes de pulmó. Durant dècades va ser considerat impossible d’atacar farmacològicament fins a la recent aprovació dels primers inhibidors dirigits contra variants concretes de KRAS. Tot i això, aquests tractaments solen perdre eficàcia amb el temps a causa de l’aparició de resistències. Ara, aquest estudi publicat a la revista Cancer Research, aporta una de les primeres caracteritzacions in vivo de com els tumors desenvolupen resistència davant de teràpies basades en degradació dirigida de proteïnes, una nova generació de fàrmacs que ja s’està començant a provar en pacients.

«Els inhibidors de KRAS han suposat un canvi enorme en el tractament d’alguns càncers, però les resistències segueixen sent un gran problema. Ara estem entrant en una nova etapa, en què no només podem inhibir KRAS, sinó també fer que la pròpia cèl·lula tumoral ho degrade. L’ús seqüencial o fins i tot en combinació d’ambdues estratègies farmacològiques podria marcar la diferència», explica la Dra. Cristina Mayor-Ruiz, investigadora del IRB Barcelona i coautora principal de l’estudi.

Fer que la pròpia cèl·lula destrueixi KRAS

A diferència dels inhibidors clàssics, que bloquegen l’activitat d’una proteïna, les estratègies de degradació dirigida utilitzen molècules conegudes com a PROTACs per fer que la pròpia cèl·lula destrueixi la proteïna tumoral.

Com que encara no existeixen PROTACs capaços de degradar directament la mutació KRAS^G12V, els investigadors van dissenyar una enginyosa estratègia: van modificar genèticament les cèl·lules tumorals per afegir una «etiqueta molecular» o «tag» a la proteïna, permetent forçar la seva eliminació amb uns PROTACs nous dissenyats i sintetitzats en IRB Barcelona tag.

Com que encara no existeixen PROTACs capaços de degradar directament la mutació KRAS^G12V, els investigadors van dissenyar una enginyosa estratègia: van modificar genèticament les cèl·lules tumorals per afegir una «etiqueta molecular» o «tag» a la proteïna, permetent forçar la seva eliminació amb uns PROTACs nous dissenyats i sintetitzats en IRB Barcelona, en col·laboració amb el grup d’Antoni Riera, que s’uneixen a aquest tag.

«El que veiem és que les cèl·lules tumorals són extremadament dependents de KRAS. Quan eliminem la proteïna mutada, deixen de proliferar i entren en apoptosi, fins i tot en absència d’un sistema immune funcional», explica el Dr. David Santamaría, investigador del Centro de Investigación del Cáncer i coautor principal del treball.

Tot i que els tumors tractats mostren una infiltració més gran de cèl·lules immunitàries, els experiments realitzats en ratolins immunodeficients van demostrar que la regressió inicial depèn principalment de mecanismes propis de les cèl·lules canceroses, no de l’acció del sistema immune.

Els resultats mostren, a més, que la degradació dirigida produeix respostes antitumorals més profundes i duradores que les observades habitualment amb inhibidors.

Estudiar les resistències als degradadors en viu

Una de les troballes més rellevants de l’estudi és l’anàlisi detallat de cóm apareixen resistències a teràpies basades en degradació dirigida en tumors vius. Els investigadors van observar que aquests mecanismes són diferents als descrits per als inhibidors.

En lloc de mutar KRAS o reactivar les vies clàssiques de senyalització tumoral, com a resposta als degradadors, les cèl·lules canceroses alteren progressivament la maquinària cel·lular encarregada de degradar proteïnes, impedint que KRAS se segueixi eliminant de manera eficaç.

«És una forma completament diferent de resistència. El tumor segueix depenent de KRAS, però aprèn a sabotejar el sistema que el destrueix», assenyala Inés M. García-Pérez, co-primera autora de l’estudi i investigadora predoctoral a l’IRB Barcelona.

» Article de referència: Targeted KRASG12V degradation in vivo elicits lung adenocarcinoma regression with subsequent relapse from dysregulated proteolysis. Alberto Martín#,* , Inés M. García-Pérez#, Sonia San José, Pep Rojo, Carlos Riego-Mejías, Cristina Teodosio, Bárbara MG. Barbosa, Carolina Sánchez-Zarzalejo, Ignasi Folch-I-Casanovas, Antonia Odena Caballol, Sònia Jarió, Sara Hijazo-Pechero, Silvia M. Rodríguez-López, Rodrigo Entrialgo-Cadierno, Marie-Julie Nokin, José M. Muñoz-Félix, Diana Loa, Elizabeth Guruceaga, Camille Stephan-Otto Attolini, Chiara Ambrogio, Alberto Villanueva, Silvestre Vicent, Antoni Riera, David Santamaría* & Cristina Mayor-Ruiz*. Cancer Research (2026)

» Enllaç a la notícia: web del l’IRB Barcelona [+]