Científics de l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona), amb seu al Parc Científic de Barcelona, han desvellat el mecanisme mitjançant el qual un fàrmac experimental és capaç de bloquejar proteïnes intrínsecament desordenades, fins ara considerades «inabordables». L’estudi, publicat a Science Advances, demostra que el fàrmac no actua sobre la proteïna aïllada, sinó que aprofita el moment en què aquestes s’agrupen de manera transitòria en petits complexos, anomenats oligòmers. Aquest descobriment constitueix la base científica de l’spin-off de l’IRB Barcelona, Nuage Therapeutics, i obre la porta al disseny i l’optimització de noves teràpies contra el càncer i altres malalties associades a aquest tipus de proteïnes.

Les proteïnes intrínsecament desordenades són proteïnes que no adopten una estructura fixa i, per aquest motiu, durant anys s’han considerat dianes gairebé inabordables per al desenvolupament de fàrmacs. Tanmateix, tenen un paper clau en nombroses malalties, des de diversos tipus de càncer fins a trastorns neurodegeneratius, fet que durant molt de temps ha limitat les opcions terapèutiques disponibles per tractar-les.

Ara, un equip de l’IRB Barcelona liderat pel Dr. Xavier Salvatella ha aconseguit descriure com actua un fàrmac capaç d’unir-se a una d’aquestes proteïnes desordenades, i ha desvetllat així un mecanisme que obre noves vies per al disseny de teràpies. El treball, publicat a la revista Science Advances, demostra que la clau no rau en la proteïna aïllada, sinó en un estat transitori que sorgeix quan diverses còpies de la proteïna comencen a agrupar-se.

«Durant molt de temps s’ha pensat que aquestes proteïnes eren impossibles d’abordar perquè no tenen una estructura estable. El nostre estudi demostra que, en determinats moments, sí que adopten conformacions més organitzades, i que aquestes finestres d’oportunitat es poden aprofitar per desenvolupar nous tractaments», explica el Dr. Xavier Salvatella, investigador ICREA i cap del Laboratori de Biofísica Molecular de l’IRB Barcelona.

Un blanc mòbil, però no inaccessible

Les proteïnes intrínsecament desordenades tenen un paper clau en molts processos cel·lulars. Tanmateix, com que no presenten una estructura rígida i ben definida, durant anys s’han considerat objectius inassolibles per al desenvolupament de fàrmacs. El nou estudi demostra que aquesta visió era incompleta: quan aquestes proteïnes comencen a agrupar-se, formen oligòmers transitoris en què emergeixen determinats elements estructurals. És en aquest estat intermedi quan el fàrmac pot reconèixer la diana i unir-s’hi de manera selectiva, tal com ha demostrat l’equip mitjançant tècniques biofísiques i experiments en cèl·lules.

Entendre el mecanisme per dissenyar millors fàrmacs

“Comprendre el mecanisme és un pas clau, ens permet optimitzar aquestes molècules i dissenyar-ne de noves que aprofitin aquests estats transitoris de les proteïnes desordenades”, afegeix la Dra. Stasė Bielskute-García, primera autora del treball.

Aquest coneixement no només explica per què aquest compost funciona, sinó que proporciona una base racional per dissenyar nous fàrmacs dirigits a aquest tipus de proteïnes, obrint la porta a noves estratègies terapèutiques davant de malalties que tenen opcions de tractament limitades.

La base científica de Nuage Therapeutics

El mecanisme descrit en aquest estudi constitueix la base científica de l’spin-off de l’IRB Barcelona, Nuage Therapeutics, creada amb l’objectiu de desenvolupar fàrmacs dirigits contra proteïnes intrínsecament desordenades, una classe de dianes terapèutiques tradicionalment considerades inaccessibles.

La companyia aplica aquest coneixement per identificar i optimitzar molècules capaces de reconèixer els estats estructurals transitoris d’aquestes proteïnes, seguint l’estratègia que ara es descriu amb detall a la publicació. Actualment, Nuage Therapeutics centra l’activitat en el càncer de pulmó de cèl·lula petita i en diversos càncers digestius, dues àrees amb importants necessitats mèdiques no cobertes en què aquest tipus de proteïnes té un paper clau.

Més enllà de l’oncologia, l’objectiu final de Nuage Therapeutics és esdevenir l’empresa líder en el camp de les proteïnes intrínsecament desordenades, ampliant l’aplicació d’aquesta tecnologia a altres àrees terapèutiques en què el desordre proteic té un paper determinant i les opcions de tractament continuen sent limitades.

» Article de referència: Oligomerization enables the selective targeting of an intrinsically disordered region by a small molecule. Stasė Bielskutė-García, Borja Mateos, Muhammad Awawdy, Carla Garcia-Cabau, Henri Niskanen, Carolina Sánchez-Zarzalejo, Lorenzo Bracaglia, Roberta Pierattelli, Isabella C. Felli, Marta Frigolé-Vivas, Jesús García, Antoni Riera, Denes Hnisz, Xavier Salvatella. Science Advances (2026) DOI: 10.1126/sciadv.adz74

» Accés a la notícia: web de l’IRB Barcelona [+]