Investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona), situat al Parc Científic de Barcelona, han desenvolupat una nova eina genètica per crear aneuploidies a la carta i analitzar-ne l’impacte durant el desenvolupament. L’estudi, publicat a Cell Genomics, mostra que les cèl·lules aneuploides són activament eliminades per les seves cèl·lules veïnes mitjançant la competència cel·lular. Aquests mecanismes podrien estar implicats en l’eliminació de cèl·lules aneuploides durant el desenvolupament primerenc dels humans.

Més del 80 % dels embrions humans en les primeres etapes contenen cèl·lules amb un nombre incorrecte de cromosomes, un fenomen conegut com a aneuploidia, que es produeix quan els cromosomes no es reparteixen correctament durant les primeres divisions cel·lulars. Sorprenentment, aquests errors desapareixen abans de la implantació, i quan no s’eliminen correctament, l’aneuploidia pot provocar avortaments. Entendre com es determina quines cèl·lules sobreviuen i quines moren és clau per comprendre la fertilitat, i podria tenir també implicacions en malalties com el càncer.

Ara, un equip de l’IRB Barcelona liderat pel Dr. Marco Milán, investigador ICREA, ha desenvolupat una eina que genera aneuploidies a la carta i marca amb precisió les cèl·lules portadores d’aquestes aneuploidies dins d’un teixit viu, oferint una finestra sense precedents per observar el comportament d’aquestes cèl·lules en temps real. El mètode funciona com una mena de “tisora molecular” que permet canviar el nombre de còpies de grans regions del genoma, generant tant monosomies (una sola còpia) com trisomies (tres còpies). “Podem seleccionar quin tros del genoma volem alterar i veure immediatament com responen les cèl·lules”, explica el Dr. Milán. L’eina es va provar en teixits epitelials de la mosca Drosophila.

Les principals conclusions del treball són, d’una banda, la presència en el genoma d’un alt nombre de gens haploinsuficients —gens que, en tenir només una còpia, debiliten el creixement i la supervivència de les cèl·lules monosòmiques— i, d’altra banda, que la seva eliminació es pot veure accelerada per la competència cel·lular amb cèl·lules veïnes més aptes. L’eliminació de les cèl·lules aneuploides, per tant, depèn tant del dèficit genètic intern com de l’entorn.

Quan “falta una còpia del manual d’instruccions”

Les cèl·lules monosòmiques perden una de les dues dosis cromosòmiques de desenes o centenars de gens clau. Molts d’aquests gens són haploinsuficients, és a dir, amb una sola còpia ja no produeixen prou proteïna per mantenir la maquinària cel·lular a ple rendiment.

Entre els gens haploinsuficients més coneguts hi ha aquells que codifiquen per a proteïnes ribosomals, peces bàsiques de la fàbrica de proteïnes. Quan una cèl·lula redueix de cop la quantitat d’una sola subunitat ribosomal, tota la producció es veu alentida i augmenta l’estrès. Aquest dèficit la converteix en una “jugadora feble” dins del teixit. Gràcies a un dels dos sistemes desenvolupats en aquest treball, que permet generar cèl·lules monosòmiques en un teixit normal, s’ha demostrat que el genoma està ple d’un gran nombre de gens haploinsuficients més enllà dels que codifiquen per a proteïnes ribosomals, i que les cèl·lules monosòmiques són eliminades mitjançant diferents mecanismes moleculars de competència cel·lular.

Competició cel·lular

Els experiments mostren que les cèl·lules monosòmiques creixen més lentament, però el seu destí final el dicta l’entorn cel·lular. Gràcies al segon sistema desenvolupat en el treball, que permet generar cèl·lules monosòmiques i trisòmiques alhora en un mateix teixit, es va observar que les cèl·lules trisòmiques poden accelerar el procés d’eliminació de les cèl·lules monosòmiques. “Vam descobrir que les cèl·lules ‘més aptes’ empenyen literalment les aneuploides cap a l’apoptosi; si les deixem soles, poden sobreviure”, detalla la Dra. Elena Fusari, primera autora de l’estudi i beneficiària d’una beca de “la Caixa”.

Els resultats apunten que la mateixa interacció entre cèl·lules és tan important com l’aneuploidia, una idea que obre la porta a teràpies que modifiquin el veïnatge cel·lular per forçar l’eliminació de clons patològics.

Conseqüencies per a la fertilitat i l’oncologia

Recrear aquest duel cel·lular ajuda a explicar per què els embrions amb alts nivells d’aneuploidia sovint són descartats als laboratoris de fecundació in vitro. “En el camp de la fecundació assistida s’està començant a pensar que val la pena reavaluar alguns criteris de selecció, perquè el mateix embrió sembla capaç d’eliminar les cèl·lules problemàtiques”, assenyala la Dra. Fusari. Al mateix temps, comprendre les “regles” de la competència cel·lular entre cèl·lules aneuploides obre vies per dissenyar teràpies que eliminin les cèl·lules canceroses, que també són aneuploides, d’un teixit sa.

Amb l’eina desenvolupada, l’equip científic durà a terme una cerca exhaustiva de totes les regions haploinsuficients del genoma de la Drosophila. “L’objectiu és mapar quins gens activen les alarmes de competència i com podem modular aquesta resposta”, conclou el Dr. Milán. A llarg termini, aquest coneixement podria servir per augmentar la taxa d’èxit dels tractaments de reproducció assistida i per desenvolupar fàrmacs que ataquin l’aneuploidia, característica de molts tumors.

L’estudi va comptar amb el suport de la Fundació “la Caixa”, el Ministeri de Ciència i Innovació, fons europeus FEDER i la Generalitat de Catalunya a través del programa CERCA.

» Article de referència:Depletion of aneuploid cells is shaped by cell-to-cell interactions. Elena Fusari, Mariana Muzzopappa, Juliette Gracia and Marco Milán. Cell Genomics (2025). doi:10.1016/j.xgen.2025.100894

» Enllaç a la notícia: web del IRB Barcelona [+]