Un consorci liderat per l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) ha desenvolupat un nou enfocament basat en la fotofarmacologia, que permet controlar l’activitat dels fàrmacs amb llum. Els compostos, anomenats prosthe6, imiten la funció de les cèl·lules fotoreceptores, que es degeneren en malalties que causen ceguesa com la degeneració macular associada a l’edat (DMAE) i la retinitis pigmentària (RP). Aquestes molècules mostren resultats prometedors com a candidats a nous fàrmacs per restaurar la visió en pacients amb malalties degeneratives de la retina, sense necessitat de manipulació genètica ni dispositius implantats.

En moltes de les malalties que causen ceguesa, es cèl·lules fotoreceptores —els detectors de llum de la retina— es degeneren progressivament i moren. Tot i que la resta del circuit neuronal de la retina roman en gran manera intacte i funcional, ja no rep els senyals de llum necessaris per dirigir el processament visual cap al cervell. Aquest fet representa una finestra d’oportunitat que ha impulsat noves vies de recerca per desenvolupar tractaments capaços de restaurar la sensibilitat a la llum a l’ull. Les estratègies actuals inclouen la teràpia gènica —efectiva només per a un subconjunt molt petit de pacients amb mutacions específiques— i les pròtesis electròniques de retina, que són invasives, costoses i requereixen una formació extensa per al seu ús efectiu. Més recentment, l’optogenètica i els fàrmacs sensibles a la llum han entrat en assajos clínics. Malgrat els resultats de seguretat alentidors en el cas dels fàrmacs sensibles a la llum, aconseguir una visió d’alta qualitat en nivells d’il·luminació ambiental continua sent un gran desafiament.

La investigació, publicada al Journal of the American Chemical Society (JACS), presenta una nova classe de fàrmacs fotosensibles capaços de restaurar funcions visuals clau en models animals de ceguesa. Els compostos poden assumir un paper funcional dels fotoreceptors injectant-los a l’ull com es fa amb altres fàrmacs oftàlmics, o fins i tot administrant-los en forma de col·liris. En qualsevol cas, no requereixen manipulació genètica ni dispositius implantats. A més, els compostos presentes perfils de seguretat prometedors com a possibles candidats a fàrmacs per a futures teràpies de restauració de la visió.

«Aquestes molècules no curen la ceguesa, ja que no aborden la causa de la degeneració dels fotoreceptors. Tanmateix, són sorprenentment eficaces a l’hora de restaurar la visió, i ho fan mitjançant un enfocament molt senzill i potencialment fàcil d’usar per als pacients», explica Pau Gorostiza, professor de recerca ICREA a l’IBEC, líder del grup de Nanosondes i Nanoconmutadors, membre del CIBER-BBN i co-líder de l’estudi.

«El nostre objectiu era restaurar la visió mitjançant un mecanisme molecular el més semblant possible al funcionament d’una retina sana», afirma Rosalba Sortino, ex-doctoranda de la Universitat de Barcelona i actualment investigadora postdoctoral en el grup de Pau Gorostiza a l’IBEC i co-primera autora de l’estudi. «En lloc de sortejar el processament visual de la retina, volíem reactivar lo just en el mateix punt del circuit retinal on normalment actuen els fotoreceptors perduts».

El treball es va dur a terme en col·laboració amb l’equip liderat per Pedro de la Villa a la Universitat d’Alcalá (UAH), així com amb personal investigador de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC), la Universitat de Barcelona (UB), l’Institut Ramón y Cajal de Recerca en Salut (IRYCIS), la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i la Fundació Eduard Soler.

Restauració de la funció visual en models animals

L’enfocament es basa en la fotofarmacologia, una tècnica que permet controlar de forma reversible l’activitat dels fàrmacs mitjançant la llum. Aquest innovador mètode consisteix a modificar l’estructura química dels compostos incorporant un interruptor molecular activat per la llum, la qual cosa permet regular la seva acció farmacològica. Amb aquest objectiu, l’equip d’investigació va desenvolupar una família de compostos anomenats prosthe6 que es dirigeixen a les neurones bipolars ON i van restaurar amb èxit els moviments oculars sacàdics (reflex optocinètic) en larves cegues de peix zebra, un model animal àmpliament utilitzat per estudiar l’agudesa visual. Però el més cridaner és que els investigadors van demostrar la recuperació del comportament innat d’evitació de la llum en models murins de degeneració macular associada a l’edat i de retinitis pigmentària.

Els ratolins sans prefereixen, de manera natural, romandre en ambients foscos i instintivament eviten les zones amb molta llum, un comportament que depèn completament d’un sistema visual funcional. Els ratolins cecs, en canvi, perden aquesta preferència i es mouen indistintament entre espais de llum i foscor, ja que no poden percebre la llum. Després del tractament amb prosthe6, els ratolins cecs van mostrar novament una preferència clara i espontània per les zones fosques, cosa que indica que podien percebre la llum i usar aquesta informació per guiar el seu comportament. Aquesta recuperació es va produir sense cap entrenament i sota nivells de llum comparables als que es troben en interiors o en un dia ennuvolat, demostrant que el tractament restaura la percepció funcional de la llum capaç d’impulsar un comportament natural i guiat visualment.

Dos compostos, prosthe6-12 i la prosthe6-15, van mostrar resultats especialment prometedors. Els comportaments restaurats es van observar no només després de la injecció intraocular, sinó també després de l’administració tòpica en forma de col·liris.

Actuar en el lloc adequat de la retina

Els compostos prosthe6 funcionen actuant sobre un tipus específic de cèl·lules de la retina anomenades cèl·lules bipolars ON, que normalment reben senyals dels fotoreceptors, les cèl·lules de l’ull encarregades de detectar la llum.

«En la visió sana, les cèl·lules bipolars ON exerceixen un paper clau en la transmissió d’informació sobre la presència de llum a la resta del circuit visual. En les malalties oculars degeneratives, tot i que es perden els fotoreceptors, gran part d’aquest circuit subjacent roman intacte, però inactiu. Això crea una gran oportunitat terapèutica», explica Pedro de la Villa, co-líder de l’estudi.

En actuar sobre una proteïna (mGlu6) present en aquesta part preservada de la retina, els compostos prosthe6 poden assumir la funció dels fotoreceptors que s’han perdut. Quan la llum entra a l’ull, aquestes molècules responen canviant de forma, cosa que desencadena senyals a la retina d’una manera molt similar al de la visió natural. D’aquesta manera, els fàrmacs actuen com a veritables «pròtesis moleculars», ajudant l’ull a tornar a processar la llum sense necessitat d’implants ni modificacions genètiques.

Aquests compostos estan dissenyats per funcionar sota condicions normals d’il·luminació i no requereixen dispositius que millorin la llum com passa en el cas de l’optogenètica. Són molècules petites i solubles en aigua que responen a la llum visible o blanca ordinària, com la il·luminació interior o la llum diürna, sense necessitat de fonts de llum intenses o especialitzades.

» Article de referència: Rosalba Sortino, Aleix González-Díez, Santiago Milla-Navarro, Joaquín Martínez-Tambella, Víctor Paleo-García, Eric Calatayud, Paula de Saralegui, Ekin Opar, Àlvar Claparols, Josecarlo A. Quintanilla, Xavier Martínez-Soler, Fabio Riefolo, Carlo Matera, Jordi Hernando, Alexandre M. J. Gomila, Gerard Pérez-Batlle, Carles Pereira, Núria Cambrer, Carme Serra, Xavier Gómez-Santacana, Amadeu Llebaria, Xavier Rovira, Pedro de la Villa, Pau Gorostiza. Restoration of saccadic eye movements and visually guided behavior in ambient white light with photoswitchable small molecules. Journal of the American Chemical Society (2026). DOI: https://www.doi.org/10.1021/jacs.5c18611

» Enllaç a la notícia: web de l’IBEC [+]