Investigadors de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), ubicat en el Parc Científic de Barcelona, en col·laboració amb el Centre de Regulació Genòmica (CRG), han dissenyat l’eina d’intel·ligència artificial CANYA, que ha permès fer un important pas en la traducció del llenguatge que utilitzen les proteïnes per dictar si formen agregats enganxosos, la presència dels quals es relaciona amb l’alzheimer i altres cinquanta tipus de malalties humanes. L’estudi, publicat a Science Advances, ha estat possible gràcies al conjunt més gran de dades sobre agregació de proteïnes creat fins ara. L’estudi ofereix nous coneixements sobre els mecanismes moleculars que causen l’agregació, que està relacionada amb malalties que afecten 500 milions de persones a tot el món.

L’aglomeració de proteïnes, o agregació amiloide, és un perill per a la salut que altera la funció normal de les cèl·lules. Quan certes parts de les proteïnes s’adhereixen entre si, aquestes es converteixen en masses denses i fibroses que tenen conseqüències patològiques. Si bé l’estudi té algunes implicacions per accelerar els esforços en la recerca de malalties neurodegeneratives, el seu impacte més immediat serà en la biotecnologia. Molts fàrmacs són proteïnes i, sovint, la seva funció es veu obstaculitzada per agregacions no desitjades.

“L’agregació de proteïnes és un gran mal de cap per a les companyies farmacèutiques”, afirma la Dra. Benedetta Bolognesi, coautora principal de l’estudi i líder de grup Transicions de Fase de Proteïnes en la Salut i la Malaltia a l’IBEC. “Si una proteïna terapèutica comença a agregar-se, els lots de fabricació poden fallar, cosa que costa temps i diners. CANYA pot ajudar a guiar els esforços per dissenyar anticossos i enzims que tinguin menys probabilitats d’adherir-se i reduir els contratemps en el procés”, afegeix.

Les agregacions proteiques es formen utilitzant un llenguatge encara poc conegut. Les proteïnes estan formades per vint tipus diferents d’aminoàcids. En lloc de les habituals lletres A, C, G, T que componen el llenguatge de l’ADN, el llenguatge d’una proteïna té vint lletres diferents, les combinacions de les quals formen “paraules” o “motius”.

S’ha intentat durant molt de temps desxifrar quines combinacions de motius causen l’agregació amiloide i quines altres permeten que les proteïnes es pleguin sense errors. Les eines d’intel·ligència artificial que tracten els aminoàcids com l’alfabet d’un idioma misteriós podrien ajudar a identificar les paraules o motius específics responsables, però la qualitat i el volum de les dades sobre l’agregació de proteïnes necessàries per alimentar els models han estat històricament escassos o s’han restringit a fragments de proteïnes molt petits.

L’estudi ha abordat aquest repte mitjançant la realització d’experiments a gran escala. Els autors del treball van crear més de 100.000 fragments de proteïnes completament aleatoris des de zero, cadascun de 20 aminoàcids de llarg. La capacitat de cada fragment sintètic per agregar-se es va provar en cèl·lules de llevat vives. Així, si un fragment en concret desencadenés la formació d’agregats, les cèl·lules de llevat creixerien d’una manera particular que pot ser mesurada per determinar la causa i l’efecte.

Al voltant d’un de cada cinc fragments de proteïna (21.936/100.000) va causar aglomeració, mentre que la resta no ho va fer. Si bé estudis anteriors han pogut rastrejar un grapat de seqüències, el nou conjunt de dades ha registrat un catàleg molt més gran de les diferents variants de proteïnes que poden causar l’agregació amiloide.

“Hem creat fragments de proteïnes aleatoris, incloses moltes versions que no es troben a la natura. L’evolució ha explorat només una fracció de totes les seqüències de proteïna possibles, mentre que el nostre enfocament ens ajuda a endinsar-nos a una galàxia molt més gran de possibilitats, proporcionant una gran quantitat de punts de dades per ajudar a comprendre les lleis més generals del comportament d’agregació”, explica el Dr. Mike Thompson, primer autor de l’estudi i investigador postdoctoral al Centre de Regulació Genòmica (CRG).

Agregats amiloides a l’interior de cèl·lules marcades mitjançant tècniques de fluorescència/ Crèdit: Benedetta Bolognesi (IBEC)

La gran quantitat de dades generades a partir dels experiments es va utilitzar per entrenar CANYA. L’equip va decidir crear-la fent servir els principis de la “IA explicable”, fent que els seus processos de presa de decisions fossin transparents i comprensibles per als humans. Això va significar sacrificar part del seu poder predictiu, que sol ser més gran a les IA de “caixa negra”. Malgrat això, CANYA va demostrar ser al voltant d’un 15% més precisa que els models existents.

En concret, CANYA és un model de convolució-atenció, una eina híbrida que manlleva de dues àrees diferents de la IA. Els models de convolució, com els que s’utilitzen en el reconeixement d’imatges, escanegen les fotos tot cercant característiques com una orella o un nas per identificar una cara. De manera equivalent, CANYA escaneja la cadena de proteïnes per trobar característiques significatives com motius o “paraules”.

D’altra banda, les eines de traducció d’idiomes utilitzen els models d’IA per identificar frases clau en una oració abans de decidir quina és la millor traducció. L’equip va incorporar aquesta tècnica per ajudar CANYA a descobrir quins motius són els més importants a escala general de tota la proteïna.

Junts, aquests dos enfocaments ajuden CANYA a veure de prop els motius locals i, alhora, a detectar la seva importància a gran escala. Es pot fer servir aquesta informació no només per predir quins motius a la cadena de proteïnes fomenten l’aglomeració, la bloquegen o provoquen un estadi intermedi, sinó també per comprendre per què.

“Hi ha 1.024 quintilions de formes de crear un fragment de proteïna de 20 aminoàcids de llarg. Fins ara, hem entrenat una IA amb només 100.000 fragments. Volem millorar el procés creant més fragments i més grans. Tot i que aquest és només el primer pas, el nostre treball mostra que és possible desxifrar el llenguatge de l’agregació de proteïnes. Això és increïblement important per a la nostra comprensió de les malalties humanes, però també per guiar els esforços de la biologia sintètica”, conclou la Dra. Bolognesi.

“Aquest projecte és un gran exemple de com la combinació de la generació de dades a gran escala amb la IA pot accelerar la recerca. També es tracta d’un mètode molt rendible per generar dades”, diu el professor de recerca ICREA Ben Lehner, coautor principal de l’estudi i cap de grup al Centre de Regulació Genòmica (CRG) i l’Institut Wellcome Sanger.

» Article de referència: Mike Thompson, Mariano Martín, Trinidad Sanmartín Olmo, Chandana Rajesh, Peter K. Koo, Benedetta Bolognesi, Ben Lehner. Massive experimental quantification allows interpretable deep learning of protein aggregation.Science Advances (2025). doi: 10.1126/sciadv.adt5111

» Enllaç a la notícia: web de l’IBEC [+]