Investigadors de l’IRB Barcelona, ubicat al Parc Científic de Barcelona, publiquen a Nature Communications unes regles per al disseny de noves molècules amb potencial farmacològic per tractar un ampli ventall de malalties, entre elles, el càncer de pròstata. Aquestes molècules, de naturalesa peptídica i que contenen únicament aminoàcids naturals, són fàcils de generar, tenen una biocompatibilitat elevada i compten amb característiques farmacocinètiques favorables.

Dins de les cèl·lules, les proteïnes interactuen constantment les unes amb les altres per dur a terme diferents funcions. Per fer front a algunes patologies en les quals aquestes funcions es troben alterades, bloquejar la unió entre dues o més proteïnes és una possible aproximació terapèutica.

Científics de l’IRB Barcelona, liderats per l’investigador ICREA Dr. Xavier Salvatella ,han publicat a la revista Nature Communications unes directrius per dissenyar molècules sintètiques que bloquegen la interacció entre dues proteïnes. En concret, els investigadors s’han centrat en les interaccions que es caracteritzen per unir una hèlix alfa d’una de les proteïnes sobre la superfície de l’altra proteïna. Aquest és un mode d’interacció molt comú i prevalent en funcions cel·lulars amb interès terapèutic relacionades amb malalties com el càncer de pròstata.

Les pautes que s’estableixen en aquest treball permeten generar molècules de manera relativament senzilla que bloquegen la unió de (potencialment) qualsevol interacció entre una proteïna globular i una hèlix alfa, oferint una versatilitat elevada. Aquestes molècules sintètiques presenten, a més, una estabilitat elevada, són solubles en aigua i poden arribar a l’interior de la cèl·lula. Aquestes característiques les converteixen en bones candidates a fàrmacs.

“El nostre treball proposa una manera senzilla de bloquejar interaccions entre proteïnes globulars intervingudes per hèlixs alfa i pot beneficiar tant l’enginyeria de proteïnes com el desenvolupament de nous fàrmacs”, explica el Dr. Salvatella, cap del Laboratori de Biofísica Molecular de l’IRB Barcelona. “És una aproximació que parteix de la investigació de les interaccions naturals entre certes proteïnes, que hem dut a terme al nostre laboratori, i que suggereix l’aplicació d’aquest coneixement per assolir objectius terapèutics mitjançant el disseny de petites molècules amb seqüències artificials”, afegeix.

Competència pel lloc d’unió

Quan dues proteïnes es “reconeixen” a la cèl·lula i interaccionen és perquè alguna regió a la superfície d’ambdues “encaixa” i així es poden unir. Les molècules a les quals es fa referència aquest treball, igual que molts fàrmacs d’ús comú, mimetitzen aquesta regió de la superfície d’una de les proteïnes participants a la interacció, de manera que “competeixen” per unir-se a la superfície de l’altra proteïna , també anomenada “proteïna diana”. Així, si la molècula competidora es troba en una concentració més gran o bé té més afinitat per la proteïna diana ocuparà tots els punts d’unió i bloquejarà qualsevol possible interacció amb la proteïna original a la qual el fàrmac mimetitza. No obstant això, mimetitzar la superfície d’unió entre dues proteïnes grans és complicat per la seva mida i estructura.

“El que proposem en aquest treball és la creació de molècules amb forma d’hèlix alfa que ofereixen una superfície configurable per encaixar amb la proteïna diana, i detallem com fer que aquesta hèlix es mantingui amb una estructura estable en el context cel·lular”, explica el Dr. Albert Escobedo, actualment investigador postdoctoral al Centre de Regulació Genòmica (CRG), que ha liderat el treball juntament amb el Dr. Salvatella a l’IRB Barcelona.

» Article de referència: Escobedo, A., Piccirillo, J., Aranda, J. et al. A glutamine-based single α-helix scaffold to target globular proteins. Nat Commun 13, 7073 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34793-6

» Més informació al web de l’IRB Barcelona [+]