Investigadors de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i de l’Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal), amb laboratoris al Parc Científic de Barcelona, han liderat un estudi que assenyala l’agregació de proteïnes com una possible diana per trobar noves maneres de reduir la viabilitat del Plasmodium falciparum, el principal paràsit causant de la forma més perillosa de la malaltia. El treball, publicat a la revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, pot obrir la porta a noves estratègies antipalúdiques dirigides a la maquinària interna de plegament de proteïnes del paràsit.

Els investigadors del grup de recerca Nanomalaria de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i de l’Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal) van induir la sobreexpressió d’un segment específic d’una proteïna intrínsecament desordenada, cosa que va afectar significativament el creixement del paràsit.

El concepte d’agregació de proteïnes, que fa referència a l’acumulació de proteïnes malplegades o desplegades en grups insolubles, ha estat fonamental en aquest estudi. En els éssers humans, aquest procés s’associa a diverses malalties neurodegeneratives, com l’Alzheimer i el Parkinson, en què les proteïnes agregades alteren les funcions cel·lulars i provoquen la mort cel·lular. L’agregació de proteïnes sol contrarestar-se mitjançant xaperones moleculars i sistemes proteasòmics que mantenen la proteòstasi, un equilibri cel·lular essencial de síntesi, plegament i degradació de proteïnes.

En el cas del paràsit Plasmodium falciparum, la situació és més complexa. D’una banda, el paràsit codifica una xarxa robusta de proteòstasi adaptada per sobreviure als intensos canvis metabòlics i a les condicions d’estrès que troba durant el seu cicle vital, tant a l’interior del seu vector, els mosquits del gènere Anopheles, com en l’hoste humà.

Tanmateix, les proteïnes del paràsit són molt propenses a l’agregació. Tot i tenir un genoma relativament petit i un proteoma eficient, l’alta propensió a l’agregació de proteïnes en aquest organisme pot reflectir un compromís evolutiu ben ajustat entre funcionalitat i inestabilitat que li proporciona avantatges adaptatives específiques, com ara contribuir a la protecció proteica o facilitar la formació d’agrupaments relacionats amb l’estrès que l’ajuden a sobreviure en entorns hostils, com la febre en l’hoste humà i l’estrès oxidatiu en les cèl·lules infectades.

En aquest sentit, posseeix una proporció relativament alta de proteïnes amb regions intrínsecament desordenades — com la proteïna ubiquitina lligasa, PfUT — que solen ser més propenses al mal plegament i a l’agregació sota estrès.

Un possible taló d’Aquil·les en els paràsits de la malària

Aquest complex escenari proteòmic va portar els investigadors a explorar si un augment induït d’una proteïna molt abundant i propensa a l’agregació com PfUT podria desplaçar el proteoma del paràsit cap a un estat d’agregació que superés la seva maquinària de control de la proteòstasi, provocant una disminució en la seva viabilitat.

“Al sobreexpressar un segment desordenat de PfUT en P. falciparum, alterem aquest fràgil equilibri, desencadenant estrès proteotòxic i provocant una reducció del creixement del paràsit. No obstant això, malgrat les alteracions observades en la proteòstasi, els paràsits no van morir per l’augment de l’agregació d’aquesta proteïna en particular, la qual cosa demostra la seva capacitat per a controlar un proteoma altament propens a l’agregació”, explica Yunuen Avalos-Padilla, primera autora.

Aquest descobriment identifica un aspecte nou i potencialment explotable de la biologia del paràsit: la seva susceptibilitat a les alteracions en el control de l’agregació de proteïnes. Per tant, les estratègies terapèutiques que amplifiquen el mal plegament d’unes certes proteïnes clau o bloquegen la capacitat del paràsit per a respondre a l’agregació podrien oferir una nova i eficient línia d’atac.

En paraules de Xavier Fernàndez-Busquets, “aquest estudi no sols posa de manifest una vulnerabilitat clau en el sistema intern de gestió de proteïnes de Plasmodium falciparum, sinó que també posiciona el control de l’agregació de proteïnes com un objectiu prometedor per a la intervenció antimalàrica. En aprofundir en el coneixement dels mecanismes de proteòstasi del paràsit, podem obrir noves vies per a combatre una de les malalties infeccioses més persistents del món”.

No obstant això, passar dels resultats de laboratori a l’aplicació clínica requereix més treball. Els estudis futurs hauran de dilucidar les interaccions moleculars precises implicades i determinar si existeixen vulnerabilitats similars en les diferents fases de vida del paràsit. A més, qualsevol compost que es desenvolupi per a explotar aquest mecanisme haurà d’avaluar-se acuradament per a garantir la seva selectivitat i seguretat.

» Article de referència: Lucía Román-Álamo, Yunuen Avalos-Padilla, Inés Bouzón-Arnáiz, Valentín Iglesias, Jorge Fernández-Lajo, Juan M. Monteiro, Luis Rivas, SHOW ALL (15 AUTHORS), Xavier Fernàndez-Busquets. Effect of the aggregated protein dye YAT2150 on Leishmania parasite viability. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2024). DOI: 10.1128/aac.01127-23

» Enllaç a la notícia: web de l’IBEC [+]