Investigadors i investigadores de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), ubicat al Parc Científic de Barcelona, el Centre de Regulació Genòmica (CRG) i l’Institut Wellcome Sanger creen el primer mapa que revela com les mutacions afecten una proteïna en el seu estat de transició, una fase efímera i difícil d’estudiar. Es tracta d’una anàlisi a una escala sense precedents: van estudiar més de 140.000 versions del pèptid Aβ42, que forma plaques nocives en el cervell. L’estudi, publicat en la revista científica Science Advances, obre noves vies per a prevenir l’Alzheimer i suggereix un mètode aplicable a l’estudi d’altres proteïnes implicades en diferents patologies.

Aquest nou estudi a gran escala ha mapat els primers esdeveniments moleculars que impulsen la formació dels nocius agregats de proteïnes amiloides presents en la malaltia d’Alzheimer, apuntant cap a un potencial nou objectiu terapèutic.

“L’enfocament que fem servir en aquest estudi obre la porta a revelar les estructures d’altres estats de transició de proteïnes, inclosos els implicats en altres malalties neurodegeneratives. L’escala a la qual analitzem els pèptids amiloides no tenia precedents: és una cosa que no s’havia fet abans i hem demostrat que és un nou mètode molt eficaç que cal continuar desenvolupant”. Comenta El professor Ben Lehner, coautor principal de l’estudi, cap de Genòmica Generativa i Sintètica en l’Institut Wellcome Sanger i professor de recerca ICREA en el CRG. “Esperem que això ens acosti un pas més al desenvolupament de tractaments contra la malaltia d’Alzheimer i altres malalties neurodegeneratives”, afegeix Lehner.

Comprendre l’origen de la neurodegeneració

Més de 55 milions de persones al món pateixen demència, i entre el 60 % i el 70 % dels casos són Alzheimer. Tot i que els tractaments actuals poden alleujar alguns símptomes, no aconsegueixen frenar ni revertir la malaltia.

Una de les característiques clau de l’Alzheimer és l’acumulació del pèptid beta amiloide (Aβ) al cervell. Aquest pèptid és una cadena curta d’aminoàcids que, en condicions normals, es produeix i s’elimina de forma natural. Però en el cas de l’Alzheimer, aquestes molècules comencen a agrupar-se i enganxar-se entre si, formant estructures allargades conegudes com a fibril·les amiloides. Amb el temps, aquestes fibril·les s’amunteguen en plaques que alteren el funcionament de les neurones i contribueixen al deteriorament cognitiu. Perquè aquestes fibril·les es formin, els pèptids Aβ han de passar per un estat intermedi molt inestable, anomenat “estat de transició”, que requereix energia i té una durada molt curta. A causa d’aquesta inestabilitat, aquest pas inicial no es produeix en la majoria de les persones, però quan sí que passa, pot desencadenar el procés d’agregació patològica.

Comprendre com es produeix exactament aquesta transició és clau per desenvolupar tractaments que evitin la formació de plaques abans que comenci la malaltia. Tanmateix, la seva naturalesa efímera fa molt difícil estudiar-la amb les tècniques tradicionals, cosa que representa un gran repte per a la recerca en Alzheimer.

“El nostre mètode d’estudi és crucial per a comprendre els primers esdeveniments en el procés d’agregació de proteïnes que condueix a la demència, però també ofereix un marc poderós per a disseccionar els passos inicials clau de moltes reaccions biològiques, no només les que hem estudiat fins ara. Espero amb interès veure totes les formes en què s’aplicarà aquesta estratègia en el futur”, explica la Dra. Benedetta Bolognesi, coautora principal de l’estudi i líder del grup de Transicions de Fase de Proteïnes en la Salut i la Malaltia a l’IBEC.

Una anàlisi a gran escala

Els investigadors van utilitzar una combinació de tres tècniques per a manejar grans quantitats d’informació sobre Aβ42 al mateix temps. L’equip va fer servir la síntesi massiva en paral·lel d’ADN per a estudiar com els aminoàcids canviants en el Aβ afecten la quantitat d’energia necessària per a formar una fibril·la, i cèl·lules de llevat modificades genèticament per a mesurar aquesta taxa de reacció. A continuació, van usar l’aprenentatge automàtic, un tipus d’intel·ligència artificial, per a analitzar els resultats i generar un panorama energètic complet de la reacció d’agregació de la beta amiloide, mostrant l’efecte de totes les possibles mutacions d’aquesta proteïna sobre la velocitat de formació de les fibril·les.

Aquestes tècniques van permetre a l’equip de recerca realitzar l’estudi a gran escala: “Vam mesurar l’efecte de més de 140.000 mutacions de Aβ42 i vam poder aplicar un tipus d’aprenentatge automàtic conegut com a xarxes neuronals per a extreure l’energia que impulsa el procés d’agregació patològica per a cadascuna d’elles”, detalla la Dra. Mireia Seuma, coautora de l’estudi, anteriorment en l’IBEC i en el CRG, i ara científica sènior de la spinoff ALLOX, ubicada al Parc Científic de Barcelona. Aquesta escala, que no s’havia aconseguit abans, ajuda a millorar la qualitat i precisió dels models desenvolupats en l’estudi. “Les mutacions, i les interaccions entre elles, ens van permetre “dibuixar un retrat” de l’estat de transició de la reacció d’agregació del Aβ42. Aquesta és la conformació clau que impulsa la reacció d’agregació, i és extremadament complex (si no impossible) d’estudiar amb mètodes biofísics clàssics”, afegeix Seuma.

Els investigadors van descobrir que només unes poques interaccions clau entre parts específiques de la proteïna amiloide tenien una forta influència en la velocitat de formació de les fibril·les. Van descobrir que la reacció d’agregació del Aβ42 comença al final de la proteïna, coneguda com a regió C-terminal, un dels nuclis hidrofòbics de la proteïna, la regió repel·lent a l’aigua del pèptid. Com és aquí on el pèptid comença a agregar-se en una fibril·la, els investigadors suggereixen que són precisament les interaccions a la regió C-terminal les que han de prevenir-se per a protegir-se i tractar la malaltia d’Alzheimer.

Aquest és el primer mapa a gran escala que mostra com les mutacions influeixen en el comportament d’una proteïna en el seu estat de transició, que és molt difícil d’estudiar. En identificar les interaccions que impulsen la formació de fibril·les d’amiloide, l’equip creu que prevenir la formació d’aquest estat de transició podria aplanar el camí per a noves estratègies terapèutiques, oferint esperança per a futurs tractaments per a l’Alzheimer.

» Article de referència: Anna Arutyunyan, Mireia Seuma, Andre J. Faure, Benedetta Bolognesi, Ben Lehner. Massively parallel genetic perturbation suggests the energetic structure of an amyloid-β transition state. Science Advances (2025). doi: 10.1126/sciadv.adv1422

» Enllaç a la notícia: web de l’IBEC [+]