Un estudio del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), con sede en el Parque Científico de Barcelona, crea un atlas mutacional de la hormona amilina, cuya agregación puede dañar las células pancreáticas y desembocar en diabetes tipo 2. El equipo analizó 1.916 variantes de la proteína y comparó los resultados de este mapa mutacional con datos genéticos y clínicos de 500.000 personas. El trabajo, publicado en Nature Communications, abre nuevas vías para entender el papel de la genética en la diabetes y para diseñar fármacos más seguros y eficaces.

Aunque ya se sabía que algunas mutaciones podían modificar esta capacidad de agregación, el conocimiento era fragmentario y se basaba en estudios aislados. “Por primera vez, podemos mapear sistemáticamente cómo miles de mutaciones modulan la agregación de la amilina, acercando la genética humana a los mecanismos moleculares”, afirma Benedetta Bolognesi, investigadora principal del grupo de Transiciones de Fase de Proteínas en la Salud y la Enfermedad del IBEC y líder del estudio.

“Hemos creado un mapa que nos permite avanzarnos a lo que puede ocurrir si estas mutaciones aparecen en la población”, añade Marta Badia, investigadora del mismo grupo y primera autora del estudio. “No evaluamos toxicidad, sino la propensión intrínseca de la proteína a formar fibras. Es un primer paso, pero extremadamente necesario”.

Los agregados amiloides son pequeños acúmulos de proteína que se apelotonan de forma anómala y acaban dañando los órganos y tejidos. Los primeros amiloides descritos en tejido humano, hace más de un siglo, fueron los agregados de amilina -también conocida como IAPP-. Hoy se sabe que estos depósitos dañan las células beta del páncreas y contribuyen al desarrollo de la diabetes tipo 2, una enfermedad que afecta a más de 100 millones de personas.

Aunque la amilina es muy similar entre mamíferos, pequeñas diferencias en su secuencia hacen que especies como ratones u osos no formen amiloides y no desarrollen diabetes. De hecho, si se introduce la versión humana de la proteína en un ratón, este sí genera amiloides pancreáticos y acaba desarrollando la enfermedad.

Para comprender de manera global cómo la secuencia de la amilina influye en su agregación, el equipo del IBEC analizó 1.916 variantes de la proteína utilizando una técnica llamada escaneo mutacional profundo (deep mutational scanning). Esta metodología consiste en generar miles de versiones ligeramente distintas de una misma proteína y medir, todas a la vez, cómo cambia su comportamiento. Se trata de una especie de “cribado masivo” que permite observar con gran precisión qué mutaciones favorecen o dificultan la formación de amiloides. Esta estrategia no es nueva para el grupo: ya la habían aplicado previamente para mapear todo el paisaje mutacional del péptido Aβ42, implicado en el Alzheimer, y de otras proteínas implicadas en la neurodegeneración. Siguiendo el mismo enfoque, ahora han creado un atlas completo y exhaustivo de mutaciones de la amilina.

“La mayoría de gente conoce los amiloides por su relación con el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, pero en realidad aparecen en muchas otras condiciones. Nuestra estrategia aquí es muy similar a la que usamos con Aβ42: estudiar cómo las mutaciones afectan a la formación de amiloides, solo que esta vez lo aplicamos a la diabetes”, detalla Badia.

Cuando algunas mutaciones aceleran un proceso difícil de predecir

Los resultados del estudio revelan que existe una región especialmente sensible en la secuencia de la amilina donde la mayoría de cambios impiden la formación de fibras. Sin embargo, el análisis también detectó mutaciones que aceleran la agregación, algo difícil de predecir con métodos clásicos y que podría tener relevancia clínica, ya que una mayor velocidad de agregación podría influir en la aparición temprana del daño pancreático.

Para evaluar la posible importancia en humanos, el equipo comparó los resultados de su mapa mutacional con datos genéticos y clínicos de 500.000 personas recogidos en el UK Biobank. Aunque la muestra sigue siendo limitada, observaron que las variantes que disminuyen la agregación aparecen más en personas sin diabetes. Badia matiza: “Aun así, es importante dejar claro que la diabetes es multifactorial y estas mutaciones son solo una pieza del puzle”.

El estudio también integra información evolutiva comparando la amilina humana con la de distintas especies. Las secuencias de animales como el ratón o el oso polar —que no desarrollan diabetes pese a dietas extremas o hibernación prolongada— son intrínsecamente menos amiloidogénicas, un hecho conocido que el nuevo atlas reproduce con gran precisión. “Estos animales tienen exactamente los cambios necesarios para que la proteína no forme fibras. Saber qué teclas tocar es clave para diseñar nuevos fármacos”, explica Bolognesi.

Además de mejorar la comprensión de los mecanismos de agregación, el atlas mutacional abre nuevas oportunidades terapéuticas. El estudio permite identificar mutaciones que reducen la agregación, proporciona una base racional para diseñar nuevos análogos de amilina y ayuda a anticipar el impacto de variantes genéticas que puedan aparecer en la población a medida que la secuenciación genética se generalice.

“Nuestro objetivo es que este mapa sea una herramienta para la comunidad científica y clínica”, concluye Bolognesi.

» Artículo de referencia: Marta Badia, Cristina Batlle, Benedetta Bolognesi. Massively parallel quantification of mutational impact on IAPP amyloid formation. Nature Communications (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-70611-z

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