Investigadores del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), ubicado en el Parque Científico de Barcelona, han descubierto que la capacidad de controlar genes a gran distancia, a lo largo de decenas de miles de letras del ADN, evolucionó hace entre 650 y 700 millones de años, muy probablemente coincidiendo con el inicio de la misma evolución animal, unos 150 millones de años antes de lo que se pensaba. La investigación, publicada en la revista Nature junto con el Centro de Regulación Genómica (CRG), desvela que esta innovación crítica para la vida se originó en una criatura marina, el ancestro común de todos los animales actuales. 

El control genético a larga distancia, nombrado regulación distal, se basa en el plegamiento físico del ADN y proteínas en bucles complejos, que permite que regiones alejadas del punto de inicio de un gen puedan activar su función. Esta capa adicional de control probablemente ayudará a los primeros animales multicelulares en formar tipos celulares y tejidos especializados sin necesidad de crear nuevos genes.

Los autores del estudio hicieron el descubrimiento explorando los genomas de algunas de las ramas más antiguas del árbol genealógico animal, como las medusas peine (Mnemiopsis leidyi), los placozoos, los cnidarios y las esponjas, y descubrieron que esta innovación evolutiva probablemente se originó en una criatura marina, antepasado común de todos los animales actuales, que fue capaz de desarrollar la capacidad de plegar el ADN de forma controlada, creando bucles en el espacio tridimensional que establecieron un contacto directo entre partes distantes del ADN.

«Esta criatura podía reutilizar su caja de herramientas genética de diferentes maneras, como una navaja suiza, lo que le permitió perfeccionar y explorar estrategias innovadoras de supervivencia. No esperábamos que este nivel de complejidad fuera tan antiguo», afirma la Dra. Iana Kim, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral con afiliación conjunta entre el CRG y el CNAG.

«Se puede descubrir mucha biología nueva estudiando criaturas marinas extrañas. Hasta ahora comparábamos secuencias genómicas, pero gracias a nuevos métodos, ahora podemos analizar qué mecanismos de regulación genética controlan la función del genoma entre especies», explica el profesor de investigación ICREA Arnau Sebé-Pedrós, autor correspondiente del estudio y líder de grupo en el Centro de Regulación Genómica (CRG).

El equipo utilizó una técnica llamada Micro-C para mapear cómo se pliega físicamente el ADN dentro de las células de cada una de las 11 especies estudiadas. Para hacerse una idea, el núcleo de cada célula humana contiene unos dos metros de ADN. Los investigadores analizaron 10.000 millones de fragmentos de datos de secuenciación para construir con detalle el mapa 3D del genoma de cada especie.

Aunque no se encontró ninguna evidencia de regulación distal en los parientes unicelulares de los animales, las especies de ramas tempranas como las medusas peine, los placozoos y los cnidarios presentaban numerosos bucles. Solo la medusa peine tenía más de cuatro mil distribuidos por todo su genoma. Este hallazgo es sorprendente, ya que su genoma contiene apenas unos 200 millones de letras de ADN. En comparación, el genoma humano tiene 3.100 millones de letras, y nuestras células pueden tener decenas de miles de bucles.

Otro modo de controlar el ADN: las medusas utilizan una proteína diferente a CTCF

El estudio también hizo otro descubrimiento sorprendente: muchos animales son vertebrados. En sus células, los bucles están controlados por CTCF, una proteína arquitectónica que define límites y compartimenta los genes en distintos barrios. Es una unidad fundamental de la arquitectura genómica en mamíferos, aves, reptiles, anfibios y peces. Sin embargo, los genomas de los animales de ramas evolutivas más antiguas no codifican ninguna proteína equivalente a CTCF. En cambio, los autores descubrieron que las medusas peine utilizan otra proteína arquitectónica que pertenece a la misma familia estructural. Este hallazgo desmonta la suposición de que la regulación genómica distal avanzada requiere CTCF.

“Es impresionante que se haya resuelto el mismo problema utilizando herramientas diferentes. Gracias a este trabajo, ahora sabemos que se pueden usar dos proteínas distintas para unir fragmentos de ADN lejanos en el espacio formando un bucle. ¿No es maravillosa la evolución?”, dice el profesor de investigación ICREA Marc A. Martí-Renom, líder de grupo en el Centro Nacional de Análisis Genómico y en el Centro de Regulación Genómica (CNAG).

Al igual que las esponjas y las medusas peine, los humanos también estamos formados por los mismos bloques básicos de ADN. Hoy en día, nuestros cuerpos dependen de esta antigua innovación de regulación distal para ayudar a crear distintos tipos de células a partir del mismo ADN, produciendo desde neuronas hasta células inmunitarias. Cuando estos contactos fallan, pueden surgir enfermedades.

Rastreando el origen de la regulación distal hasta animales que vivieron hace cientos de millones de años, los investigadores pueden comenzar a reconstruir cómo se formaron las primeras versiones de la regulación genómica, proporcionando nuevas pistas sobre los principios fundamentales que gobiernan nuestras células y nuestros cuerpos hoy en día. Esto puede ayudarnos a entender dónde el sistema es robusto y dónde es susceptible al fallo, lo que podría orientar nuevas perspectivas médicas o terapias.

» Artículo de referencia: Kim, I.V., Navarrete, C., Grau-Bové, X. et al. Chromatin loops are an ancestral hallmark of the animal regulatory genome. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08960-w

» Enlace a la noticia: web del CNAG [+]