Un estudio liderado por investigadores del IBEC, con sede en el parque Científico de Barcelona, y publicado en la revista Nature Cell Biology demuestra que la aplicación de fuerza mecánica al núcleo celular afecta al transporte de proteínas a través de la membrana nuclear. Esta acción controla los procesos celulares y podría desempeñar un papel clave en diversas enfermedades, como el cáncer. Esto implica un enfoque novedoso para comprender los aspectos de la invasión del cáncer y la metástasis, abriendo puertas a nuevas técnicas potenciales tanto diagnósticas como terapéuticas.

Las células del cuerpo perciben los estímulos mecánicos de su entorno y responden en consecuencia en procesos relativos a cómo y cuándo deben crecer, moverse y diferenciarse. El fenómeno se conoce como mecanotransducción y es de importancia decisiva para la función celular y, en última instancia, para la salud humana.

Ahora, un estudio, liderado por el profesor Pere Roca-Cusachs, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Nanociencia y Nanotecnología de la UB (IN2UB) y el IBEC, revela que la aplicación directa de fuerza al núcleo puede afectar a la organización espacial del ADN y a la actividad de las proteínas nucleares, entre otras funciones. Así, cuando las células tumorales invaden los órganos y producen metástasis, generan unas fuerzas físicas que se transmiten hasta el núcleo celular. Estas fuerzas afectan drásticamente a la expresión génica e impulsan la progresión de la enfermedad.

«La mecanotransducción nuclear juega un papel central en la expansión del cáncer al regular el crecimiento tumoral, la invasión y la metástasis. Sin embargo, los mecanismos subyacentes todavía son bastante desconocidos. La razón principal es la falta de una tecnología que nos permita ver qué ocurre dentro del núcleo celular cuando está sujeto a una fuerza mecánica», comenta Pere Roca-Cusachs, profesor del Departamento de Biomedicina de la UB e investigador principal en el IBEC.

El trabajo describe el descubrimiento reciente de un mecanismo subyacente a la mecanotransducción nuclear que revela cómo la aplicación de fuerzas físicas en el núcleo tiene un efecto en el transporte de proteínas a través de la membrana nuclear y en la distribución resultante entre el citoplasma y el núcleo.

«Es bien sabido que las fuerzas mecánicas afectan a la expresión génica. Nuestro trabajo revela un mecanismo que explica cómo tiene lugar este proceso», apuntan los principales coautores, Ion Andreu (IBEC) e Ignasi Granero (Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud e IBEC).

Forzar el movimiento de proteínas

Las proteínas viajan del núcleo al citoplasma, y viceversa, a través de estructuras específicas denominadas complejos de poro nuclear (NPC) gracias a dos mecanismos principales: difusión pasiva y difusión activa. El transporte pasivo es rápido para las proteínas pequeñas, pero se reduce progresivamente a medida que aumenta el peso molecular de la proteína. El transporte activo de moléculas mayores depende de los receptores de transporte nuclear que interactúan con estos factores, uniéndose a secuencias específicas conocidas como señales de localización nuclear (NLS), para proteínas que entran en el núcleo, o señales de exportación nuclear (NES), para proteínas que salen.

Los autores descubrieron que la aplicación de fuerzas físicas al núcleo mejora la permeabilidad a través de los NPC, lo que incrementa el transporte de moléculas. Además, encontraron que la difusión activa aumenta a una escala superior a la pasiva. Esta respuesta diferencial produce cambios en el transporte de moléculas a través de NPC en función de la fuerza aplicada.

En el marco del estudio, el equipo diseñó moléculas mecanosensibles ajustando su difusión pasiva a través de NPC (cambiando su peso molecular) y el transporte activo (introduciendo secuencias específicas de NLS o NES). Al incluir un marcador fluorescente en estas moléculas, generaron indicadores fluorescentes que entraban o salían del núcleo en respuesta a la fuerza.

Este trabajo se ha realizado en colaboración con el grupo de modelado teórico de Barak Raveh (Universidad Hebrea de Jerusalén) y Alberto Elosegui Artola (Instituto Francis Crick, Reino Unido).

El potencial terapéutico de la mecanotransducción

Optimizando y combinando de forma adecuada estas moléculas, los grupos liderados por Pere Roca-Cusachs y Xavier Trepat (Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, IBEC y CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina – CIBER-BBN), quieren desarrollar sensores emisores de luz que midan la mecanotransducción nuclear mediante el seguimiento de su localización nuclear. Este trabajo se enmarca en un ambicioso proyecto financiado por la convocatoria CaixaResearch de Investigación en Salud de la Fundación La Caixa.

» Artículo de referencia:  Ion Andreu, Ignasi Granero-Moya, Nimesh R. Chahare, Kessem Clein, Marc Molina-Jordán, Amy E. M. Beedle, Alberto Elosegui-Artola, Juan F. Abenza, Leone Rossetti, Xavier Trepat, Barak Raveh & Pere Roca-Cusachs.  Mechanical force application to the nucleus regulates nucleocytoplasmic transport. Nat Cell Biol (2022). DOI:  https://doi.org/10.1038/s41556-022-00927-7

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