Investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), con laboratorios en el Parque Científico de Barcelona, han dirigido un estudio que apunta a la agregación de proteínas como posible diana para encontrar nuevas formas de reducir la viabilidad del Plasmodium falciparum, el principal parásito causante de la forma más peligrosa de la enfermedad. El trabajo, publicado en la revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, puede abrir la puerta a nuevas estrategias antimaláricas dirigidas a la maquinaria interna de plegamiento de proteínas del parásito.

Los investigadores del grupo de investigación Nanomalaria del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal) indujeron la sobreexpresión de un segmento específico de una proteína intrínsecamente desordenada, lo que afectó significativamente al crecimiento del parásito.

El concepto de agregación de proteínas, que se refiere a la acumulación de proteínas mal plegadas o desplegadas en grupos insolubles, ha sido fundamental en este estudio. En los seres humanos, este proceso se asocia a varias enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, en las que las proteínas agregadas alteran las funciones celulares y provocan la muerte celular. La agregación de proteínas suele contrarrestarse mediante chaperonas moleculares y sistemas proteasomales que mantienen la proteostasis, un equilibrio celular esencial de síntesis, plegamiento y degradación de proteínas.

En el caso del parásito Plasmodium falciparum, la situación es más compleja. Por un lado, el parásito codifica una robusta red de proteostasis adaptada para sobrevivir a los intensos cambios metabólicos y a las condiciones de estrés que encuentra durante su ciclo vital, tanto en el interior de su vector, los mosquitos del género Anopheles, como en el huésped humano.

Sin embargo, las proteínas del parásito son muy propensas a la agregación. A pesar de tener un genoma relativamente pequeño y un proteoma eficiente, la alta propensión a la agregación de proteínas en este organismo puede reflejar un compromiso evolutivo bien ajustado entre funcionalidad e inestabilidad que le proporciona ventajas adaptativas específicas, como contribuir a la protección proteica o facilitar la formación de agregados relacionados con el estrés que le ayuden a sobrevivir en entornos hostiles, como la fiebre en el huésped humano y el estrés oxidativo en las células infectadas.

En este sentido, posee una proporción relativamente alta de proteínas con regiones intrínsecamente desordenadas – como la proteína ubiquitina ligasa, PfUT – que suelen ser más propensas al mal plegamiento y la agregación bajo estrés.

Un posible talón de Aquiles en los parásitos de la malaria

Este complejo escenario proteómico llevó a los investigadores a explorar si un aumento inducido de una proteína muy abundante y propensa a la agregación como PfUT podría desplazar el proteoma del parásito hacia un estado de agregación que superase su maquinaria de control de la proteostasis, provocando una disminución de su viabilidad.

«Al sobreexpresar un segmento desordenado de PfUT en P. falciparum, alteramos este frágil equilibrio, desencadenando estrés proteotóxico y provocando una reducción del crecimiento del parásito. Sin embargo, a pesar de las alteraciones observadas en la proteostasis, los parásitos no murieron por el aumento de la agregación de esta proteína en particular, lo que demuestra su capacidad para controlar un proteoma altamente propenso a la agregación», explica Yunuen Avalos-Padilla, primera autora del trabajo.

Este descubrimiento identifica un aspecto novedoso y potencialmente explotable de la biología del parásito: su susceptibilidad a las alteraciones en el control de la agregación de proteínas. Por tanto, las estrategias terapéuticas que amplifican el mal plegamiento de ciertas proteínas clave o bloquean la capacidad del parásito para responder a la agregación podrían ofrecer una nueva y eficiente línea de ataque.

En palabras de Xavier Fernàndez-Busquets, «este estudio no sólo pone de manifiesto una vulnerabilidad clave en el sistema interno de gestión de proteínas de Plasmodium falciparum, sino que también posiciona el control de la agregación de proteínas como un objetivo prometedor para la intervención antimalárica. Al profundizar en el conocimiento de los mecanismos de proteostasis del parásito, podemos abrir nuevas vías para combatir una de las enfermedades infecciosas más persistentes del mundo».

No obstante, pasar de los resultados de laboratorio a la aplicación clínica requiere más trabajo. Los estudios futuros tendrán que dilucidar las interacciones moleculares precisas implicadas y determinar si existen vulnerabilidades similares en las distintas fases de vida del parásito. Además, cualquier compuesto que se desarrolle para explotar este mecanismo deberá evaluarse cuidadosamente para garantizar su selectividad y seguridad.

» Artículo de referencia: Lucía Román-Álamo, Yunuen Avalos-Padilla, Inés Bouzón-Arnáiz, Valentín Iglesias, Jorge Fernández-Lajo, Juan M. Monteiro, Luis Rivas, SHOW ALL (15 AUTHORS), Xavier Fernàndez-Busquets. Effect of the aggregated protein dye YAT2150 on Leishmania parasite viability. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2024). DOI: 10.1128/aac.01127-23

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