Investigadores e investigadoras del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), con sede en el Parque Científico de Barcelona, el Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto Wellcome Sanger han creado el primer mapa que revela cómo las mutaciones afectan a una proteína en su estado de transición, una fase efímera y difícil de estudiar. Se trata de un análisis a una escala sin precedentes: estudiaron más de 140.000 versiones del péptido Aβ42, que forma placas nocivas en el cerebro. El estudio, publicado en la revista científica Science Advances, abre nuevas vías para prevenir el alzhéimer y sugiere un método aplicable al estudio de otras proteínas implicadas en diferentes patologías.

Este nuevo estudio a gran escala ha mapeado los primeros eventos moleculares que impulsan la formación de los nocivos agregados de proteínas amiloides presentes en la enfermedad de Alzheimer, señalando hacia un potencial nuevo objetivo terapéutico.

«El enfoque que utilizamos en este estudio abre la puerta a revelar las estructuras de otros estados de transición de proteínas, incluidos los implicados en otras enfermedades neurodegenerativas. La escala a la que analizamos los péptidos amiloides no tenía precedentes: es algo que no se había hecho antes y hemos demostrado que es un nuevo método muy eficaz que hay que seguir desarrollando». Comenta El profesor Ben Lehner, coautor principal del estudio, jefe de Genómica Generativa y Sintética en el Instituto Wellcome Sanger y profesor de investigación ICREA en el CRG. «Esperamos que esto nos acerque un paso más al desarrollo de tratamientos contra la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas», añade Lehner.

Comprender el origen de la neurodegeneración

Más de 55 millones de personas en el mundo padecen demencia, y entre el 60 % y el 70 % de los casos son Alzheimer. Aunque los tratamientos actuales pueden aliviar algunos síntomas, no logran frenar ni revertir la enfermedad.

Una de las características clave del Alzheimer es la acumulación del péptido beta amiloide (Aβ) en el cerebro. Este péptido es una cadena corta de aminoácidos que, en condiciones normales, se produce y se elimina de forma natural. Pero en el caso del Alzheimer, estas moléculas comienzan a agruparse y a adherirse entre sí, formando estructuras alargadas conocidas como fibrillas amiloides. Con el tiempo, estas fibrillas se acumulan en placas que alteran el funcionamiento de las neuronas y contribuyen al deterioro cognitivo. Para que estas fibrillas se formen, los péptidos Aβ deben pasar por un estado intermedio muy inestable, llamado «estado de transición», que requiere energía y tiene una duración muy corta. Debido a esta inestabilidad, este paso inicial no ocurre en la mayoría de las personas, pero cuando sí sucede, puede desencadenar el proceso de agregación patológica.

Comprender cómo se produce exactamente esta transición es clave para desarrollar tratamientos que eviten la formación de placas antes de que comience la enfermedad. Sin embargo, su naturaleza efímera hace muy difícil estudiarla con las técnicas tradicionales, lo que representa un gran desafío para la investigación sobre el Alzheimer.

«Nuestro método de estudio es crucial para comprender los primeros eventos en el proceso de agregación de proteínas que conduce a la demencia, pero también ofrece un marco poderoso para diseccionar los pasos iniciales clave de muchas reacciones biológicas, no solo las que hemos estudiado hasta ahora. Espero con interés ver todas las formas en que se aplicará esta estrategia en el futuro», explica la Dra. Benedetta Bolognesi, coautora principal del estudio y líder del grupo de Transiciones de Fase de Proteínas en la Salud y la Enfermedad en el IBEC.

Un análisis a gran escala

Los investigadores utilizaron una combinación de tres técnicas para manejar grandes cantidades de información sobre Aβ42 al mismo tiempo. El equipo utilizó la síntesis masiva en paralelo de ADN para estudiar cómo los aminoácidos cambiantes en el Aβ afectan a la cantidad de energía necesaria para formar una fibrilla, y células de levadura modificadas genéticamente para medir esta tasa de reacción. A continuación, utilizaron el aprendizaje automático, un tipo de inteligencia artificial, para analizar los resultados y generar un panorama energético completo de la reacción de agregación del beta amiloide, mostrando el efecto de todas las posibles mutaciones de esta proteína sobre la velocidad de formación de las fibrillas.

Estas técnicas permitieron al equipo de investigación realizar el estudio a gran escala: «Medimos el efecto de más de 140.000 mutaciones de Aβ42 y pudimos aplicar un tipo de aprendizaje automático conocido como redes neuronales para extraer la energía que impulsa el proceso de agregación patológica para cada una de ellas», detalla la Dra. Mireia Seuma, coautora del estudio, anteriormente en el IBEC y en el CRG, y ahora científica sénior de ALLOX, ubicada en Parque Científico de Barcelona. Esta escala, que no se había alcanzado antes, ayuda a mejorar la calidad y precisión de los modelos desarrollados en el estudio. «Las mutaciones, y las interacciones entre ellas, nos permitieron «dibujar un retrato» del estado de transición de la reacción de agregación del Aβ42. Esta es la conformación clave que impulsa la reacción de agregación, y es extremadamente complejo (si no imposible) de estudiar con métodos biofísicos clásicos», añade Seuma.

Los investigadores descubrieron que solo unas pocas interacciones clave entre partes específicas de la proteína amiloide tenían una fuerte influencia en la velocidad de formación de las fibrillas. Descubrieron que la reacción de agregación del Aβ42 comienza al final de la proteína, conocida como región C-terminal, uno de los núcleos hidrofóbicos de la proteína, la región repelente al agua del péptido. Como es aquí donde el péptido comienza a agregarse en una fibrilla, los investigadores sugieren que son precisamente las interacciones en la región C-terminal las que deben prevenirse para protegerse y tratar la enfermedad de Alzheimer.

Al identificar las interacciones que impulsan la formación de fibrillas de amiloide, el equipo cree que prevenir la formación de este estado de transición podría allanar el camino para nuevas estrategias terapéuticas, ofreciendo esperanza para futuros tratamientos para el Alzheimer.

» Artículo de referencia: Anna Arutyunyan, Mireia Seuma, Andre J. Faure, Benedetta Bolognesi, Ben Lehner. Massively parallel genetic perturbation suggests the energetic structure of an amyloid-β transition state. Science Advances (2025). doi: 10.1126/sciadv.adv1422

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