Investigadores del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), ubicado en el Parque Científico de Barcelona, han participado en un estudio liderado por el grupo de Infección e Inmunidad en el Paciente Pediátrico del VHIR, en colaboración con el Hospital Sant Joan de Déu, el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y el Banc de Sang i Teixits, que identifica por primera vez un caso de corrección espontánea de una mutación genética en un paciente con deficiencia de CD137, una inmunodeficiencia rara que provoca vulnerabilidad a la infección por el virus de Epstein–Barr (EBV).

Los errores congénitos de la inmunidad son trastornos causados por mutaciones genéticas que afectan al funcionamiento del sistema inmunitario. La deficiencia de CD137 es una de estas condiciones, descrita por primera vez en 2019 y causada por una mutación en el gen TNFRSF9. En estos pacientes, los linfocitos T CD8, un tipo de célula inmunitaria, son incapaces de montar una respuesta adecuada frente a la infección por el virus de Epstein–Barr. Esta infección es muy común en la población general y habitualmente no conlleva consecuencias graves, pero en pacientes con esta deficiencia puede persistir durante años e incluso puede conducir a determinados tipos de linfoma.

Un caso único de mejoría espontánea tras un trasplante

La paciente descrita en el estudio presentó por primera vez manifestaciones clínicas graves de infección por el virus de Epstein–Barr (EBV) en el año 2012, a la edad de 13 años, incluyendo el desarrollo de un linfoma. En ese momento, la causa genética de su condición aún era desconocida y, por este motivo, fue derivada al Hospital de Sant Pau para someterse a un trasplante de médula ósea de su hermano, que era compatible y aparentemente sano. El trasplante permitió que la mayoría de los linfocitos T de su sangre tuvieran origen en su hermano; sin embargo, la paciente continuó presentando niveles elevados del virus durante años sin mejoría clínica. En 2019, su inclusión en un proyecto de investigación liderado por el Grupo de Inmunología Traslacional, utilizando técnicas de secuenciación de alto rendimiento, permitió establecer el diagnóstico genético de su condición: deficiencia de CD137. También se descubrió que su hermano portaba la misma mutación, aunque era clínicamente asintomático, lo que explicaba por qué la paciente no había mejorado después del trasplante.

Unos años después del trasplante, y de manera inesperada, la paciente experimentó una mejoría clínica espontánea y un control viral sin cambios sustanciales en el tratamiento. Cuando el equipo del VHIR, junto con el CNAG, analizó sus células inmunitarias de la sangre mediante técnicas innovadoras de secuenciación de célula única, descubrieron que dos líneas de linfocitos T CD8 derivadas de su hermano habían corregido de manera natural la mutación original una vez dentro del cuerpo de la paciente (post-trasplante).

“Este enfoque nos permitió determinar que las células con la mutación corregida se originaban en el donante, no en la paciente, y observar que algunas de estas células proliferaban de manera preferente. Esto indicaba que dichas células habían adquirido una ventaja funcional dentro del sistema inmunitario y que el fenómeno no era aleatorio”, afirma la Dra. Anna Esteve, autora del estudio y líder del Equipo de Genómica Funcional del CNAG.