Avui, el European Research Council (ERC) ha anunciat la concessió dels Consolidator Grants a 321 científics i científiques de tot Europa, 91 en l’àmbit de les ciències de la vida. Espanya és el tercer país de la Unió Europea quant a ajuts concedits, 24 en total, 10 dels quals han estat lliurats a centres de Catalunya. Fran Supek, cap del laboratori de Genome Data Science de l’IRB Barcelona al PCB, ha obtingut una ERC Consolidator Grant  de 2 M€ per dur a terme el projecte STRUCTOMATIC, que estudiarà uns tipus de mutacions, anomenades ‘variants estructurals’, i el seu paper en el càncer i altres malalties. Aquest és el segon projecte ERC que es concedeix al Dr. Supek, i el 23è a l’IRB Barcelona.

Les variants estructurals són uns tipus de mutacions poc estudiades que impliquen la modificació de grans regions d’ADN que poden canviar la regulació de múltiples gens alhora.  Se sap que participen en la progressió dels càncers en estadis avançats, com ara els metastàtics, així com en altres malalties genètiques, i podrien tenir algun paper en l’envelliment.

L’equip d’investigadors del projecte STRUCTOMATIC, dirigits pel Dr. Fran Supek, se centraran a estudiar el paper que aquestes variants tenen en diferents tipus de càncer, inclosos els de pulmó, pròstata, cap i coll, ovari, esòfag i càncer de mama triple negatiu, així com en el sarcoma.

“Aquest projecte és una excel·lent oportunitat perquè puguem entendre millor aquest tipus de mutacions, molt comunes i poc estudiades, i com es relacionen amb l’evolució del càncer”, afirma el Dr. Supek. “El suport de l’ERC és crucial en la consolidació de laboratoris com el nostre, cosa que ens permet centrar-nos en qüestions científiques ambicioses i interessants i rendir al màxim. La rigorosa avaluació de les sol·licituds dels projectes fa que l’ERC sigui un referent per al foment de l’excel·lència a la ciència”, afegeix. Aquest any, del total de sol·licituds de l’ERC Consolidator presentades, el 14,4% han estat exitoses.

El repte d’abordar les variants estructurals

Les variants estructurals són modificacions de grans fragments d’ADN. Es poden classificar en diferents subtipus, com les inversions (quan una secció d’ADN se separa i es torna a unir en ordre invers), les alteracions en el nombre de còpies (quan un fragment específic es duplica o elimina) i les translocacions que resulten en fusions de gens (quan dos gens es reordenen i acaben formant-ne un de nou).

El primer fàrmac de precisió per al tractament del càncer (Imatinib/ Gleevec) es va desenvolupar per atacar un reordenament, l’anomenat “cromosoma de Filadèlfia”, que causa la leucèmia mielògena crònica a través de la fusió de gens. Aquest fàrmac va mostrar una notable capacitat per inhibir el creixement de les cèl·lules canceroses, respectant les sanes, que no tenen aquesta fusió. A més del càncer, alguns tipus de variants estructurals estan relacionades amb altres trastorns genètics, inclosa la malaltia de Huntington, algunes formes d’esclerosi lateral amiotròfica, l’Atàxia de Friedrich i altres trastorns neurològics i musculars.

Les variants estructurals són comunes en les cèl·lules canceroses i impulsen el desenvolupament tumoral a través dels seus efectes sobre els gens del càncer. El projecte STRUCTOMATIC abordarà els mecanismes mutacionals que donen lloc a variants estructurals (com “l’estrès de replicació”, que sol tenir lloc en les cèl·lules canceroses que es divideixen ràpidament). S’estudiaran les regions del genoma més susceptibles de patir aquest tipus de mutacions, així com la implicació d’aquestes alteracions estructurals en la progressió del càncer. En concret, l’equip té com a objectiu determinar les variants estructurals que són “conductores” del càncer (és a dir, que fan que el càncer creixi, i que poden ser dianes terapèutiques) i aquelles que són meres “passatgeres”, amb poc efecte sobre el tumor.

Lectures curtes versus lectures llargues

Una de les raons per les quals les variants estructurals s’han estudiat poc és que no són fàcils d’identificar a partir de les dades estàndard de seqüenciació del genoma.

L’evidència suggereix que dos terços d’aquestes alteracions en el genoma humà poden passar desapercebudes. Per superar aquesta limitació, el laboratori de Genome Data Science emprarà una nova tècnica de seqüenciació, anomenada “seqüenciació de lectura llarga”. La tècnica de seqüenciació més comunament utilitzada, coneguda com a “lectura curta”, funciona mitjançant la ruptura de l’ADN del genoma en petits fragments i la “lectura” simultània d’aquests.

Tot i això, les lectures curtes solen ser ambigües i no es pot localitzar (“mapejar”) amb facilitat en la zona correcta del genoma humà, per la qual cosa aquesta tècnica estàndard té limitacions respecte a la detecció dels reordenaments d’ADN.

Considerats com un enfocament d’última generació, els mètodes de lectura llarga permeten la seqüenciació de fragments llargs d’ADN d’una sola vegada, cosa que facilita el reconeixement de les variants estructurals.

A més de la seqüenciació del genoma i l’anàlisi computacional, el grup de recerca durà a terme estudis experimentals i farà servir l’edició de gens CRISPR-Cas9 i Cas12a per modificar cèl·lules humanes en cultiu mitjançant la desactivació de certs gens protectors. Aquesta edició en els experiments provocarà un “estrès de replicació”, com passa als tumors, i generarà variants estructurals al genoma d’aquestes cèl·lules. En seqüenciar el genoma, els investigadors vincularan el tipus d’estrès de replicació amb diversos patrons de mutacions genòmiques, cosa que contribuirà a desentranyar els processos que tenen lloc al càncer.

Aquest projecte ERC Consolidator aportarà suport al laboratori durant els pròxims cinc anys i permetrà la contractació de 5 professionals amb perfils que van des d’estudiants de doctorat fins a investigadors postdoctorals i tècnics de laboratori. També facilitarà la col·laboració amb investigadors mèdics de diversos països d’Europa, com Itàlia, Noruega i Finlàndia, així com col·laboracions locals a Barcelona, ​​com la del grup dirigit per l’alumni de l’IRB Barcelona la Dra. Alexandra Augustinova, a l’Institut Sant Joan de Déu de Barcelona.

El 2017, el Dr. Supek va rebre una ERC Starting Grant pel seu projecte HYPER-INSIGHT, que està centrat en el paper d’una càrrega extrema de mutacions somàtiques a les cèl·lules humanes amb processos de reparació de l’ADN deficients. Aquest és el 23. El projecte de l’ERC concedit a l’IRB Barcelona: Advanced Grants (7), Consolidator Grants (5), Starting Grants (5) i Proof of Concept grants (6).

» Enllaç a la notícia: web de l’IRB Barcelona [+]