Investigadors del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG), ubicat al Parc Científic de Barcelona, han participat en un estudi liderat pel grup d’Infecció i Immunitat en el Pacient Pediàtric del VHIR, en col·laboració amb l’Hospital Sant Joan de Déu, l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau i el Banc de Sang i Teixits, que identifica per primera vegada un cas de correcció espontània d’una mutació genètica en un pacient amb deficiència de CD137, una immunodeficiència rara que provoca vulnerabilitat a la infecció pel virus d’Epstein–Barr (EBV).

Els errors congènits de la immunitat són trastorns causats per mutacions genètiques que afecten el funcionament del sistema immunitari. La deficiència de CD137 és una d’aquestes condicions, descrita per primera vegada el 2019 i causada per una mutació en el gen TNFRSF9. En aquests pacients, els limfòcits T CD8, un tipus de cèl·lula immunitària, són incapaços de muntar una resposta adequada a la infecció pel virus d’Epstein–Barr. Aquesta infecció és molt comuna en la població general i habitualment no comporta conseqüències greus, però en pacients amb aquesta deficiència pot persistir durant anys i fins i tot pot conduir a determinats tipus de limfoma.

Un cas únic de millora espontània després d’un trasplantament

La pacient descrita a l’estudi va presentar per primera vegada manifestacions clíniques greus d’infecció pel virus d’Epstein–Barr (EBV) l’any 2012, a l’edat de 13 anys, incloent-hi el desenvolupament d’un limfoma. En aquell moment, la causa genètica de la seva condició encara era desconeguda i, per aquest motiu, va ser derivada a l’Hospital de Sant Pau per sotmetre’s a un trasplantament de medul·la òssia del seu germà, que era compatible i aparentment sa. El trasplantament va permetre que la majoria dels limfòcits T de la seva sang tinguessin origen en el seu germà; tanmateix, la pacient va continuar presentant nivells elevats del virus durant anys sense millora clínica. El 2019, la seva inclusió en un projecte de recerca liderat pel Grup d’Immunologia Translacional, utilitzant tècniques de seqüenciació d’alt rendiment, va permetre establir el diagnòstic genètic de la seva condició: deficiència de CD137. També es va descobrir que el seu germà portava la mateixa mutació, tot i ser clínicament asimptomàtic, fet que explicava per què la pacient no havia millorat després del trasplantament.

Uns anys després del trasplantament, i de manera inesperada, la pacient va experimentar una millora clínica espontània i un control viral sense canvis substancials en el tractament. Quan l’equip del VHIR, conjuntament amb el CNAG, va analitzar les seves cèl·lules immunitàries de la sang mitjançant tècniques innovadores de seqüenciació de cèl·lula única, van descobrir que dues línies de limfòcits T CD8 derivades del seu germà havien corregit de manera natural la mutació original un cop dins del cos de la pacient (post-trasplantament).

“Aquest enfocament ens va permetre determinar que les cèl·lules amb la mutació corregida s’originaven en el donant, no en la pacient, i observar que algunes d’aquestes cèl·lules proliferaven de manera preferent. Això indicava que aquestes cèl·lules havien adquirit un avantatge funcional dins del sistema immunitari i que el fenomen no era aleatori”, afirma la Dra. Anna Esteve, autora de l’estudi i líder de l’Equip de Genòmica Funcional del CNAG.

Aquest fenomen es coneix com a reversió somàtica. En total, fins al 20 % dels limfòcits T de la sang mostraven aquesta reversió genètica. “En algun moment després del trasplantament, van emergir aquestes mutacions somàtiques que van corregir els defectes genètics originals. Això va restaurar parcialment la resposta immunitària contra el virus i va millorar la condició clínica de la pacient”, explica la Dra. Laura Batlle Masó, investigadora postdoctoral del Grup d’Immunologia Translacional del VHIR. “Aquest fenomen ja s’havia descrit prèviament en altres errors congènits de la immunitat, però aquesta és la primera vegada que es detecta en aquest trastorn concret i, a més, després d’un trasplantament”, afegeix.

Aquest descobriment és altament rellevant des del punt de vista científic, ja que aporta una prova de concepte sobre la viabilitat de futures teràpies gèniques. “La reversió somàtica observada en aquesta pacient indica que fins i tot una petita proporció de cèl·lules corregides pot millorar la resposta immunitària davant de l’EBV, amb un benefici clínic significatiu. Aquesta troballa obre la porta al desenvolupament de teràpia gènica per a aquesta malaltia. Atès que les teràpies gèniques actuals no corregeixen totes les cèl·lules diana, demostrar que una restauració parcial de la funció immunitària pot traduir-se en un benefici clínic rellevant és essencial”, explica el Dr. Roger Colobran, cap del Grup d’Immunologia Translacional del VHIR.

» Article de referència: Batlle-Masó, Laura, et al. ‘Somatic Reversion in CD137 Deficiency Correlating with Epstein-Barr Virus Control and Clinical Improvement’. Npj Genomic Medicine, vol. 10, no. 1, Nov. 2025, p. 78. https://doi.org/10.1038/s41525-025-00535-y.

» Accés a la notícia: web del CNAG [+]