< Tornar al llistat

Es revela un nou mecanisme de toxicitat en la malaltia d'Alzheimer


29.06.2020

Un equip internacional d'investigadors, liderat per Natàlia Carulla –membre de la Xarxa Alumni de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) amb seu al PCB– han trobat els assemblatges específics de proteïna beta-amiloide (Aß), que tenen la capacitat de pertorbar la membrana de les neurones, causant la seva mort. Els resultats del treball, que es publica a Nature Communications, podrien aconseguir un avanç significatiu en el tractament de la malaltia d'Alzheimer.

 

Després de l'escissió de l'APP a la membrana neuronal, la proteïna Aß s’autoensambla adoptant una disposició amb 4 o 8 còpies que permetent el pas d'aigua i ions (en vermell) i alterant l'homeòstasi de les cèl·lules. © Benjamin Bardiaux.

El cervell de milions de persones que pateixen la malaltia d'Alzheimer s'està buidant lenta i inevitablement de neurones, el que condueix a les característiques pèrdua de memòria i de funció cognitiva, associades a aquesta malaltia. No obstant això, la causa de la mort neuronal encara es desconeix. Els tractaments disponibles tenen com a objectiu retardar el desenvolupament de la demència i només contribueixen a millorar la qualitat de vida en períodes de temps curts. Per tant, els tractaments per curar l'Alzheimer són una necessitat mèdica no resolta.

Investigadors liderats per Natàlia Carulla, alumni de l’IRB Barcelona, anteriorment cap de laboratori a l'Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB) a Bordeus, i actualment responsable de projectes a Grup CIEF, han revelat per primera vegada l'estructura atòmica dels assemblatges de proteïnes beta-amiloide (Aß). 

El coneixement d'aquesta estructura revela un nou mecanisme de toxicitat per a aquests assemblatges, que tenen la capacitat d'alterar la membrana neuronal, permetent que l'aigua i els ions passin a través d'ella i causant la mort d'aquestes cèl·lules.

Diversos estudis han proposat amb anterioritat que la interacció de la proteïna Aß amb la membrana neuronal és responsable de la mort neuronal observada en l'Alzheimer. No obstant això, la proteïna Aß és un objectiu terapèutic difícil, perquè és "enganxosa" i s’autoensambla, adoptant formes i mides diferents.

Conèixer les característiques d'aquests conjunts de proteïnes, com la quantitat de molècules que els constitueixen i la forma que adopten, és crucial per dissenyar estratègies terapèutiques efectives que es dirigeixin als acoblaments d’Aß responsables de la neurotoxicitat en l'Alzheimer", explica Carulla.

Una aproximació 'in vitro' per garantir formes estables d’Aß

Per abordar la inestabilitat de les diferents conformacions, l'equip primer va estudiar la proteïna Aß in vitro, en sistemes model simplificats que imiten la membrana neuronal, per obtenir acoblaments de Aß estables, amb composició i forma uniformes. Una vegada que es van identificar les diferents composicions, van estudiar la seva estructura i forma de neurotoxicitat, establint una disposició 3D de tots els àtoms que formen el conjunt Aß.

"El nostre estudi suggereix que alguns assemblatges d’Aß poden perforar la membrana de les neurones, alterar el seu equilibri osmòtic i, en conseqüència, desencadenar la seva mort", expliquen Sonia Ciudad i Eduard Puig, primers autors de l'article. Ciudad és alumni de l'IRB Barcelona, actualment científica d’R+D a Biokit, una empresa del grup Werfen, mentre que Puig actualment és investigador postdoctoral al Laboratori de Síntesi Asimètrica de l'IRB Barcelona.

► Article de referència: Sonia Ciudad, Eduard Puig, Thomas Botzanowski, Moeen Meigooni, Andres S. Arango, Jimmy Do, Maxim Mayzel, Mariam Bayoumi, Stéphane Chaignepain, Giovanni Maglia, Sarah Cianferani, Vladislav Orekhov, Emad Tajkhorshid, Benjamin Bardiaux & Natàlia Carulla. "Aβ(1-42) tetramer and octamer structures reveal edge conductivity pores as a mechanism for membrane damage". Nature Communications (2020) DOI:10.1038/s41467-020-16566-1

► Més informació: web de l'IRB Barcelona [+]