Senyals i respostes

En el present projecte pretenem estudiar els mecanismes moleculars que determinen que el macròfag en arribar als teixits proliferi, es diferencii, s'activi o s' indueixi apoptosi. Els objectius i aplicacions són: A. Mecanismes que controlen la proliferació, activació o apoptosi en els macròfags: 1) Regulació de l' expressió del gen de la fosfatassa MKP-1; 2) Mecanisme de inhibició de la proliferació depenent del M-CSF per l'IFNγ;3) Mecanisme de inhibició de l'apoptosi per l'IFNγ; 4) Diferenciació dels macròfags i apoptosi; 5) Paper de l'adhesió sobre la proliferació i l' activació dels macròfags i 6) Models in vivo i mostres de pacients.B. Regulació de l'expressió de les molècules de classe II de l'MHC: 1) Caracterització funcional i molecular del factor de transcripció ACII (Activator of Class II): a) Determinació del mecanisme de regulació d'aquest gen sobre el transactivador CIITA; b) Estudi de la proteina TREX1 en els pacients immunodeficients per dèficit de molèculas de classe II de l'MHC (Bare Lymphocyte Syndrome); c) Regulació de l' expressió del gen ACII; d) Regulació de l'activitat funcional per modificacions post-transcripcionals d'ACII; e) Identificació de proteïnes que interaccionen amb ACII; f) Estudis estructurals de la interacció d'ACII amb el DNA i g) Eliminació del gen ACII mitjançant recombinació homòloga en ratolins; 2) Paper regulador de la regió distal dels promotors dels gens de classe II de l'MHC; 3) Relació entre el cicle cel•lular i l' expressió de les molècules de classe II de l'MHC i 4) Mecanismes que bloquegen la transcripció dels gens de classe II de l'MHC en els macròfags senescents.

Envelliment

Els processos d’envelliment estàn associats a una irregulació de l’expressió gènica.
En el nostre laboratori hem detectat l’absència d’expressió en els macròfags procedents de ratolins vells de la proteïna senyalitzadora. Això té com a conseqüència una falta de resposta proliferativa i de protecció de l’ apoptosi. Objectius: a) Determinar els mecanismes d’inhibició de l’expressió; b) Determinar en ratolins vells l’efecte de la carència en la funció dels limfòcits T i c) Determinar en humans si la proteïna senyalitzadora és absent en les cèl•lules del sistema immunitari, la seva activitat funcional i l’origen de la irregulació gènica.

Factors de transcripció

En aquest projecte pretenem caracteritzar des del punt de vista funcional i molecular el factor de transcripció ACII (Activator of Class II) i determinar com regula la transcripció de les molècules de classe II de l’MHC. Objectius específics: 1) Paper funcional d’ACII en l’expressió dels gens de classe II de l’MHC Eliminació del gen ACII mitjançant recombinació homòloga. 2) Estudis estructurals de la interacció d’ACII amb el DNA. Bases per a la manipulació de l’ activitat funcional. 3) Regulació de l’expressió constitutiva i/o inducible del transactivador CIITA pel factor de transcripció ACII. 4) Regulació de l’expressió d’ ACII. Estudi del promotor i de les molècules transductores de senyals implicades en la regulació de l’expressió d’ACII. 5) Identificació de proteïnes que interaccionen amb ACII. Cooperació i interacció entre reguladors transcripcionals. 6) Regulació de l’ activitat funcional per fosforil•lació o altres modificacions post-transcripcionals d’ ACII.